Fulwestrant + abemacyklib z lub bez docierania fulwestrantu w Er-dodatnim, Her2-ujemnym raku piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Kobieta >18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
2. Progresja na inhibitorze CDK4/6 w połączeniu z AI bezpośrednio przed włączeniem do tego badania

3. Histologicznie potwierdzony ER-dodatni, HER2-ujemny przerzutowy rak piersi. ER-dodatni jest definiowany jako ≥1% barwienia immunohistochemicznego (IHC) o dowolnej intensywności. Wynik testu HER2 jest ujemny, jeśli wykonany pojedynczy test (lub oba testy) wykaże:

   • IHC 1+ lub 0

   • Hybrydyzacja in situ ujemna na podstawie:

     • Średnia liczba kopii HER2 z pojedynczej sondy <4,0 sygnałów/komórkę
     • Stosunek HER2/CEP17 z podwójną sondą <2,0 ze średnią liczbą kopii HER2 <4,0 sygnałów/komórkę.
4. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1 lub tylko choroba kości.

5. Stan pomenopauzalny lub poddanie ablacji jajników za pomocą agonisty hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH). Stan pomenopauzalny definiuje się na podstawie jednego z następujących kryteriów:

   • Wcześniejsza obustronna resekcja jajników
   • Wiek ≥55 lat
   • Wiek <55 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy (samoistne ustanie miesiączki przez 12 kolejnych miesięcy lub dłużej przy braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub zahamowania czynności jajników) oraz stężenia hormonu folikulotropowego i estradiolu w okresie pomenopauzalnym bez alternatywna przyczyna Jeśli pacjentka nie spełnia kryteriów stanu pomenopauzalnego, ale otrzymuje ablację jajników agonistą GnRH, pacjentka kwalifikuje się do tego badania, pod warunkiem że agonista GnRH zostanie rozpoczęty co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leczenia .
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1.
7. Oczekiwana długość życia ≥6 miesięcy.
8. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, musieli wyzdrowieć (stopień ≤1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem resztkowego łysienia lub neuropatii obwodowej stopnia 2. przed randomizacją. Wymagany jest okres wypłukiwania co najmniej 21 dni między ostatnią dawką chemioterapii a randomizacją (pod warunkiem, że pacjent nie był poddawany radioterapii). Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii a randomizacją wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 21 dni.

9. Odpowiednia funkcja narządów:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/µl (bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni od badania laboratoryjnego użytego do określenia kwalifikowalności)
   • Płytki krwi ≥100 000/µl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od badania laboratoryjnego użytego do określenia kwalifikowalności)
   • Hemoglobina ≥9 g/dL (bez transfuzji krwi)
   • Liczba białych krwinek >2500/µl i <15 000/µl
   • Liczba limfocytów ≥500/µl
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5x górna granica normy (GGN; pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest ≤3 x GGN mogą być włączeni)
   • Aktywność transaminaz w surowicy (transaminazy asparaginianowej [AST] lub transaminazy alaninowej [ALT]) ≤3,0 x GGN przy prawidłowej fosfatazie zasadowej ([ALP]; pacjenci z przerzutami do wątroby ≤5 x GGN) LUB AspAT i AlAT ≤1,5 ​​x GGN przy ALP >2,5 x GGN
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤1,5 ​​x GGN
   • Stężenie kreatyniny w surowicy na poziomie lub poniżej normy obowiązującej w danej placówce.
10. Potrafi połykać leki doustne.
11. Pacjentki, u których stan pomenopauzalny został wywołany stosowaniem agonistów GNRH, muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania przez 1 rok po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
12. U pacjentek po menopauzie po zastosowaniu agonistów GNRH wynik ciąży w surowicy (β-ludzka gonadotropina kosmówkowa) powinien być ujemny w ciągu 7 dni przed podaniem leczenia próbnego.
13. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub używał badanego urządzenia w ciągu 3 tygodni od podania próbnego leku.
2. Wcześniejsza chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 2 tygodni przed podaniem leczenia próbnego lub u których nie doszło do wyzdrowienia (tj. ≤ stopnia 1 lub na początku badania) z AE z powodu wcześniej podanego środka. Uwaga: jeśli pacjentka przeszła poważną operację, musiała odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
3. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
4. Pacjent cierpi na poważne i/lub niekontrolowane wcześniej schorzenia, które w ocenie badacza wykluczają udział w tym badaniu (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, ciężka niewydolność nerek [ np. szacowany klirens kreatyniny <30 ml/min], duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie, choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub wcześniejszy stan przewlekły skutkujący wyjściową biegunką stopnia 2 lub wyższego).
5. Historia lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócić udział pacjenta w badaniu przez cały czas jego trwania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie pacjenta opinia prowadzącego badanie.
6. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
7. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów cytochromu P450 (CYP)3A.
8. Nadwrażliwość na fulwestrant, abemacyklib lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
9. Manifestacje złego wchłaniania spowodowane wcześniejszą operacją przewodu pokarmowego, chorobą chirurgiczną przewodu pokarmowego lub z nieznanej przyczyny.
10. Ma skazę krwotoczną lub obecnie przyjmuje leki przeciwzakrzepowe.
11. Ma aktywne zapalenie wątroby typu B (wykrywalny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (wykrywalny wirus zapalenia wątroby typu C RNA).
12. Ma czynną ogólnoustrojową infekcję bakteryjną (wymagającą dożylnego podania antybiotyków [IV] w momencie rozpoczynania leczenia w ramach badania), infekcję grzybiczą lub wykrywalną infekcję wirusową (taką jak znany pozytywny wynik testu na obecność wirusa ludzkiego niedoboru odporności lub znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C [np. pozytywny na antygen]. Badanie przesiewowe nie jest wymagane do rejestracji.
13. W wywiadzie osobistym wystąpił którykolwiek z następujących stanów: omdlenie o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu o podłożu patologicznym (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia.

14. Udokumentowane przerzuty do mózgu, które są nieleczone, objawowe lub wymagają leczenia w celu opanowania objawów. Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ukończyli leczenie co najmniej miesiąc przed podaniem leczenia próbnego, są stabilni neurologicznie i wyzdrowiali po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym.

    • Jakiekolwiek stosowanie kortykosteroidów w leczeniu przerzutów do mózgu musi zostać przerwane bez późniejszego pojawienia się objawów przez ≥2 tygodnie przed podaniem leczenia próbnego.
    • Leczenie przerzutów do mózgu mogło obejmować radioterapię całego mózgu, radiochirurgię lub połączenie, które lekarz prowadzący uznał za właściwe.
    • Pacjenci, którzy spełniają powyższe kryteria i są stabilni klinicznie podczas przyjmowania leków przeciwdrgawkowych, kwalifikują się tylko wtedy, gdy przyjmowany przez nich lek przeciwdrgawkowy nie zmienia aktywności CYP w wątrobie w sposób, który mógłby wpływać na metabolizm abemacyklibu.
15. Otrzymał jakąkolwiek żywą szczepionkę w ciągu 28 dni od podania próbnego leczenia.
16. Występowanie w ciągu ostatnich 12 miesięcy któregokolwiek z następujących stanów: omdlenia o etiologii sercowo-naczyniowej, częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub nagłe zatrzymanie krążenia.
17. Ciąża lub karmienie piersią.