Prüfung der Sicherheit und Verträglichkeit der Krebsmedikamente Trastuzumab Deruxtecan und Neratinib bei Krebserkrankungen mit Veränderungen im HER2-Gen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

• Die Patienten müssen HER2-positive oder HER2-überexprimierende Tumore haben, wie sie vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierte Labors (Labors) definiert sind. Die spezifischen Anforderungen für den HER2-Status sind unten aufgeführt

  • Solider Tumor mit HER2-Überexpression durch Immunhistochemie (IHC) oder Amplifikation durch In-situ-Hybridisierung (ISH)/Sequenzierung oder aktivierende Mutation (siehe unten) durch Sequenzierung von einem CLIA-zertifizierten Labor (sowohl lokale HER2-IHC- als auch Sequenzierungsdaten erforderlich, selbst wenn die Registrierung auf basiert eines der Kriterien)

    • Die HER2-Überexpression durch IHC/ISH folgt den histologiespezifischen Richtlinien der American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) für Brust- und Magenkrebs. Für Tumorhistologien ohne spezifische Richtlinien gelten die folgenden Kriterien:

HER2 IHC sollte zuerst durchgeführt werden, gefolgt von ISH-Methoden in Fällen, die eine 2+ (mehrdeutige) Expression durch IHC zeigen. Positiv (IHC 3+) oder negativ (IHC 0 oder 1+) erfordern keine weiteren ISH-Tests. Fälle mit einem HER2:CEP17-Verhältnis >= 2 oder einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl >= 6,0 Signale pro Zelle werden von ISH als positiv gewertet

• Bekannte HER2-aktivierende Mutationen:

  • G309A/E
  • S310F/Y
  • S653C
  • L755S
  • L755P; T862A
  • Del. 755-759; D769Y/H; V842I
  • V777L
  • L869R
  • H878Y
  • G776V/C

  • Alle Exon-20-Insertionen, einschließlich:

    • A771_Y772inYVMA
    • A775_G776insYVMA
    • P780_Y781insGSP
    • G660D, R678Q, E693K und Q709L
  • V659E
  • G660D
  • V697L
  • T733I
  • I767M
  • D769N
  • Y772_A775dup
  • G778_P780dup
  • L841V
  • L866M
  • H878Y
  • R896C

• Wenn eine andere Mutation identifiziert wird, wenden Sie sich für eine Übertragung an den Studienleiter

  • Keine Begrenzung der Anzahl vorheriger Therapien; Möglicherweise haben sie zuvor jedoch noch nie Neratinib oder DS-8201a erhalten. Eine vorherige HER2-gerichtete Therapie außer Neratinib oder DS-8201a ist zulässig (z. B. Trastuzumab, Pertuzumab, TDM-1, Lapatinib usw.)
  • Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Neratinib in Kombination mit DS-8201a bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
  • Patienten müssen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %) haben
  • Hämoglobin >= 9,0 g/dl (>= 8,0 g/dl nur bei Magenkrebs [GC]) (innerhalb von 14 Tagen nach Einschreibung)

• Innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung sind keine Transfusionen mit roten Blutkörperchen oder Blutplättchen erlaubt

  • Leukozyten >= 3.000/μl (innerhalb von 14 Tagen nach Einschreibung)
  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL (innerhalb von 14 Tagen nach Einschreibung)

• Innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung ist keine Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) erlaubt

  • Blutplättchen >= 100.000/μl (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung)

• Innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung sind keine Transfusionen mit roten Blutkörperchen oder Blutplättchen erlaubt

  • Serumalbumin >= 2,5 g/dl (innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme)
  • Gesamtbilirubin = < 1,5 × ULN der Institution (< 3 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen zu Studienbeginn) (innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen = < 5 x ULN) (innerhalb von 14 Tage der Anmeldung)
  • International normalisiertes Verhältnis (INR)/Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x institutionelle ULN (innerhalb von 14 Tagen nach Einschreibung)

• Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten, die die INR beeinflussen könnte. Diejenigen, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten 4 Wochen lang eine stabile Dosis erhalten und innerhalb des therapeutischen Bereichs liegen

  • Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN ODER Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) (innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung)
  • Patienten, die positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, können teilnehmen, wenn sie die folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:
• Sie müssen mit ihrem antiretroviralen Regime stabil sein, und sie müssen aus HIV-Sicht gesund sein

• Sie müssen in den letzten 6 Monaten unter derselben antiretroviralen Behandlung eine CD4-Zellzahl von mehr als 250 Zellen/μl aufweisen und dürfen in den letzten 2 Jahren keine CD4-Zellzahl < 200 Zellen/μl gehabt haben, es sei denn, es wurde davon ausgegangen, dass dies in Zusammenhang steht DIE KREBS- UND/ODER CHEMOTHERAPIE-induzierte Knochenmarksuppression

  • Bei Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie erhalten haben, ist eine CD4-Zellzahl < 250 Zellen/μl während der Chemotherapie zulässig, solange die Viruslast während derselben Chemotherapie nicht nachweisbar war
• Sie müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zahl >= 250 Zellen/μl aufweisen

• Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie gegen eine opportunistische Infektion erhalten und dürfen in den letzten 6 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben. HIV-infizierte Patienten sollten alle 12 Wochen auf Viruslast und CD4-Zahlen überwacht werden

  • Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
  • Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
  • Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind förderfähig, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind: 1) eine Nachsorge-Bildgebung des Gehirns, die mindestens 4 Wochen nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie durchgeführt wurde, zeigt keinen Hinweis auf eine Progression und 2) der Patient benötigt es nicht mehr Steroide oder eine stabile Steroiddosis > 4 Wochen einnimmt
  • Patienten mit röntgenologisch neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktiven Hirnmetastasen) oder einer leptomeningealen Erkrankung kommen nur in Frage, wenn sie keine fortschreitenden klinischen Symptome aufweisen und wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Zyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird Therapie
  • Die Patienten sollten eine funktionelle Klassifikation der New York Heart Association der Klasse 2B oder besser aufweisen
  • Die Patienten müssen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % haben, entweder durch ein Echokardiogramm (ECHO) oder einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung/Einschreibung
  • Dosisexpansionsphase (PD-Kohorte): Die Patienten müssen eine Krankheit haben, die anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 auswertbar oder messbar ist
  • Dosisexpansionsphase (PD-Kohorte): Die Patienten müssen mindestens eine für die Biopsie geeignete Läsion ohne signifikantes Risiko für den Patienten aufweisen. Die biopsierbare Läsion kann dieselbe sein wie die auswertbare Läsion für die Reaktion nach RECIST 1.1
  • Patienten, die klinisch signifikante Nebenwirkungen von einer vorherigen Krebstherapie hatten, müssen sich bis Grad 1 oder darunter erholt haben
  • HER2-Antikörper, die mit Topoisomerase-1-Inhibitoren konjugiert sind, sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, sind als teratogen bekannt; Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis von Neratinib oder mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis von DS-8201a, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (nur Frauen im gebärfähigen Alter [WOCBP]). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach der letzten Neratinib-Dosis oder 4 Monate nach Abschluss der DS-8021a-Verabreichung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
  • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als prämenopausale Frauen mit dokumentierter Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon [FSH] > 40 mIU/mL und Östradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bestätigend) förderfähig . Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der für Frauen im gebärfähigen Alter beschriebenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen
  • Männliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma einfrieren oder spenden. Die Konservierung von Spermien sollte vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden
  • Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnahmeberechtigt sind auch urteilsunfähige Teilnehmende, denen ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) und/oder Angehöriger zur Verfügung stehen

Ausschlusskriterien:

• Mit Ausnahme von Medikamenten, die in der Studie untersucht werden (z. B. Standardbehandlung, Vergleichspräparate oder Kombinationstherapien), sind die folgenden Medikamente, Behandlungen und Verfahren während des Behandlungszeitraums verboten. Der Sponsor muss benachrichtigt werden, wenn ein Proband während der Studie Folgendes erhält:

  • Andere Krebstherapie, einschließlich niedermolekularer zielgerichteter Wirkstoffe innerhalb von 2 Wochen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist; anderweitig nicht spezifizierte Chemotherapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf zytotoxische Chemotherapie, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Retinoidtherapie, Hormontherapie) innerhalb von 3 Wochen; Immuntherapie oder monoklonaler Antikörper innerhalb von 4 Wochen; und Nitroharnstoffe oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen (die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen [z. B. Insulin für Diabetes und Hormonersatztherapie] ist akzeptabel)
  • Andere Prüftherapeutika
  • Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen einer größeren Operation oder Bestrahlung unterzogen haben; palliative stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 2 Wochen (außer bei palliativer Bestrahlung bekannter metastasierter Stellen, solange sie die Beurteilung des Ansprechens nicht beeinflusst oder die Behandlung länger als die im Abschnitt zur Dosisanpassung angegebene maximale Zeit unterbricht)
  • Strahlentherapie des Brustkorbs (palliative Bestrahlung bekannter metastatischer Stellen in der Brustwirbelsäule ist in dieser Studie zulässig)
  • Gleichzeitige Anwendung von chronischen systemischen (iv oder oral) Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten, außer zur Behandlung von Nebenwirkungen (inhalative Steroide oder intraartikuläre Steroidinjektionen sind in dieser Studie zulässig); Steroide in chronischer Ersatzdosis (z. B. für Patienten mit Nebenniereninsuffizienz) sind in dieser Studie zulässig
  • Patienten mit bronchopulmonalen Erkrankungen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren (wie Albuterol) benötigen, werden von dieser Studie nicht ausgeschlossen
  • Die gleichzeitige Behandlung mit Chloroquin oder Hydroxychloroquin ist während der Studienbehandlung aufgrund von Bedenken hinsichtlich sich überschneidender Toxizitäten nicht erlaubt. Wenn eine Behandlung mit Chloroquin und Hydroxychloroquin unbedingt erforderlich ist, muss das Studienmedikament unterbrochen werden. Wenn Chloroquin oder Hydroxychloroquin verabreicht wird, ist eine Auswaschphase von mehr als 14 Tagen erforderlich, bevor die Studienbehandlung wieder aufgenommen wird
• Patienten mit einer (nicht infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis in der Anamnese, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis haben oder bei denen der Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis nicht durch Bildgebung beim Screening ausgeschlossen werden kann
• Patienten mit klinisch schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion infolge interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine zugrunde liegende Lungenerkrankung (d. h. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Aufnahme in die Studie, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw.) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen mit möglicher Lungenbeteiligung (d. h. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.) oder vorherige Pneumonektomie
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie DS-8201a, die inaktiven Bestandteile des Arzneimittels oder Neratinib zurückzuführen sind
• Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit Protonenpumpenhemmern und P-Glykoprotein-Substraten. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association Klasse II bis IV)
• Patienten mit einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer) basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG) des Screenings
• Patienten mit klinisch signifikanter Hornhauterkrankung nach Meinung des Prüfarztes
• Patienten mit einem Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der eine Drainage, einen Peritoneal-Shunt oder eine zellfreie und konzentrierte Aszites-Reinfusionstherapie (CART) erfordert. (Drainage und CART sind innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Beurteilung nicht erlaubt) (GC-Indikation)
• Patienten mit Kompression des Rückenmarks
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika benötigen
• Patienten mit ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad = < 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. Probanden mit chronischen Toxizitäten Grad 2 können nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor oder Beauftragten des Sponsors in Frage kommen (z. B. chemotherapieinduzierte Neuropathie Grad 2).
• Patienten mit Drogenmissbrauch oder anderen Erkrankungen wie klinisch signifikanten kardialen oder psychischen Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da DS-8201a ein HER2-Antikörper ist, der mit einem Topoisomerase-1-Hemmer konjugiert ist, mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen. Da nach der Behandlung der Mutter mit DS-8201a ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit DS-8201a behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Vorbehandlung mit Neratinib oder DS-8201a
• Klinisch signifikante chronische Magen-Darm-Erkrankung mit Durchfall als Hauptsymptom; G2 oder höher Durchfall zu Studienbeginn
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
• Patienten mit aktiver zusätzlicher Malignität oder einer persönlichen Vorgeschichte mit zusätzlicher Malignität, die das Ergebnis der behandelten Krankheit beeinflussen kann (Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden Malignität, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas zu beeinträchtigen nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes erlaubt)
• Patienten mit vorheriger allogener Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation