Afprøvning af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​anti-cancer-lægemidlerne Trastuzumab Deruxtecan og Neratinib for kræft med ændringer i HER2-genet

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive

• Patienter skal have HER2-positive eller HER2-overudtrykkende tumorer som defineret af Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificerede laboratorier (laboratorier). Specifikke krav til HER2-status er beskrevet nedenfor

  • Solid tumor med HER2-overekspression ved immunhistokemi (IHC) eller amplifikation ved in situ hybridisering (ISH)/sekventering eller aktiverende mutation (se nedenfor) ved sekventering fra et CLIA-certificeret laboratorium (både lokal HER2 IHC og sekventeringsdata påkrævet, selvom tilmelding er baseret på et af kriterierne)

    • HER2-overekspression af IHC/ISH vil følge de histologiske specifikke retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) for bryst- og mavekræft. For tumorhistologier uden specifikke retningslinjer gælder følgende kriterier:

HER2 IHC bør udføres først, efterfulgt af ISH-metoder i tilfælde, der viser 2+ (tvetydig) ekspression af IHC. Positiv (IHC 3+) eller negativ (IHC 0 eller 1+) kræver ikke yderligere ISH-test. Tilfælde med HER2:CEP17-forhold >= 2 eller et gennemsnitligt HER2-kopital >= 6,0 signaler pr. celle betragtes som positive af ISH

• Kendte HER2-aktiverende mutationer:

  • G309A/E
  • S310F/Y
  • S653C
  • L755S
  • L755P; T862A
  • Del. 755-759; D769Y/H; V842I
  • V777L
  • L869R
  • H878Y
  • G776V/C

  • Alle exon 20 indsættelser, herunder:

    • A771_Y772insYVMA
    • A775_G776insYVMA
    • P780_Y781insGSP
    • G660D, R678Q, E693K og Q709L
  • V659E
  • G660D
  • V697L
  • T733I
  • I767M
  • D769N
  • Y772_A775dup
  • G778_P780dup
  • L841V
  • L866M
  • H878Y
  • R896C

• Hvis der identificeres en anden mutation, skal du kontakte studielederen for overdragelse

  • Ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlinger; kan dog ikke have modtaget neratinib eller DS-8201a tidligere. Tidligere HER2-målrettet behandling bortset fra neratinib eller DS-8201a er tilladt (f.eks. trastuzumab, pertuzumab, TDM-1, lapatinib osv.)
  • Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​neratinib i kombination med DS-8201a til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
  • Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
  • Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (>= 8,0 g/dL kun for gastrisk cancer [GC]) (inden for 14 dage efter tilmelding)

• Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

  • Leukocytter >= 3.000/mcL (inden for 14 dage efter tilmelding)
  • Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (inden for 14 dage efter tilmelding)

• Ingen administration af granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

  • Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 14 dage efter tilmelding)

• Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

  • Serumalbumin >= 2,5 g/dL (inden for 14 dage efter tilmelding)
  • Total bilirubin =< 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN), (< 3 × ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom eller levermetastaser ved baseline) (inden for 14 dage efter tilmelding)
  • Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (hvis levermetastaser er til stede =< 5 x ULN) (inden for 14 dage efter tilmelding)
  • International normaliseret ratio (INR)/prothrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x institutionel ULN (inden for 14 dage efter tilmelding)

• Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering, der kan påvirke INR. De, der er på terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis i 4 uger og bør overvejes inden for det terapeutiske område

  • Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen) (inden for 14 dage efter tilmelding)
  • Patienter, der er humant immundefektvirus (HIV)-positive, kan deltage, HVIS de opfylder følgende berettigelseskrav:
• De skal være stabile på deres antiretrovirale kur, og de skal være sunde ud fra et hiv-perspektiv

• De skal have et CD4-tal på mere end 250 celler/mcL i løbet af de sidste 6 måneder på det samme antiretrovirale regime og må ikke have haft et CD4-tal < 200 celler/ul i løbet af de sidste 2 år, medmindre det blev vurderet relateret til DEN KRÆFT- OG/ELLER KEMOTERAPI-inducerede knoglemarvsundertrykkelse

  • For patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de seneste 6 måneder, er et CD4-tal < 250 celler/ul under kemoterapi tilladt, så længe virusbelastninger ikke kunne påvises under samme kemoterapi
• De skal have en uopdagelig viral belastning og et CD4-tal >= 250 celler/uL inden for 7 dage efter tilmelding

• De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder HIV-inficerede patienter bør monitoreres hver 12. uge for virusmængde og CD4-tal

  • For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
  • Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
  • Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis følgende kriterier er opfyldt: 1) opfølgende hjernebilleddannelse udført mindst 4 uger efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling viser ingen tegn på progression og 2) patienten har ikke længere behov for steroider, eller er på en stabil steroiddosis > 4 uger
  • Patienter med radiografisk nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er kun berettigede, hvis de ikke har nogen progressive kliniske symptomer, og hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig under den første cyklus af terapi
  • Patienter bør være New York Heart Associations funktionelle klassifikation af klasse 2B eller bedre
  • Patienter skal have venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for 28 dage før randomisering/tilmelding
  • Dosisudvidelsesfase (PD-kohorte): Patienter skal have sygdom, der er evaluerbar eller målbar ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1
  • Dosisudvidelsesfase (PD-kohorte): Patienter skal have mindst én læsion egnet til biopsi uden væsentlig risiko for patienten. Den biopsierbare læsion kan være den samme som den evaluerbare læsion for respons af RECIST 1.1
  • Patienter, der havde klinisk signifikante bivirkninger fra tidligere kræftbehandling, skal være kommet sig til grad 1 eller derunder
  • HER2-antistof konjugeret til et topoisomerase 1-hæmmermiddel såvel som andre terapeutiske midler anvendt i dette forsøg er kendt for at være teratogene; Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal således acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 1 måned efter den sidste dosis af neratinib, eller mindst 7 måneder efter den sidste dosis af DS-8201a, alt efter hvad der er længst (kun kvinder i den fødedygtige alder [WOCBP]). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter den sidste dosis af neratinib eller 4 måneder efter afslutningen af ​​DS-8021a-administrationen, alt efter hvad der er længst
  • Kvinder i ikke-fertil alder defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon [FSH] > 40 mIU/mL og østradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bekræftende) . Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er skitseret til kvinder i den fødedygtige alder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode
  • Mandlige forsøgspersoner må ikke fryse eller donere sæd, begyndende ved screening og i hele undersøgelsesperioden og mindst 4 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. Bevarelse af sæd bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse
  • Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere eller hente æg til eget brug fra screeningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Med undtagelse af medicin, der er under undersøgelse i undersøgelsen (f.eks. standardbehandling, komparatorer eller kombinationsterapier), vil følgende medicin, behandling og procedurer være forbudt i behandlingsperioden. Sponsoren skal underrettes, hvis en forsøgsperson modtager nogle af disse under undersøgelsen:

  • Anden kræftbehandling, herunder midler målrettet med små molekyler inden for 2 uger eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst; kemoterapi ellers ikke specificeret (herunder, men ikke begrænset til, cytotoksisk kemoterapi, antistoflægemiddelkonjugater, retinoidbehandling, hormonbehandling) inden for 3 uger; immunterapi eller monoklonalt antistof inden for 4 uger; og nitrourea eller mitomycin C inden for 6 uger (samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande [f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi] er acceptabel)
  • Andre terapeutiske undersøgelsesmidler
  • Patienter, der har gennemgået en større operation eller stråling inden for 4 uger; palliativ stereotaktisk stråling inden for 2 uger (undtagen palliativ stråling til kendte metastatiske steder, så længe den ikke påvirker vurderingen af ​​respons eller afbryde behandlingen i mere end den maksimale tid, der er angivet i afsnittet om dosisændring)
  • Strålebehandling til thorax (palliativ stråling til kendte metastatiske steder i thoraxrygsøjlen er tilladt i denne undersøgelse)
  • Samtidig brug af kroniske systemiske (IV eller orale) kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin undtagen til håndtering af bivirkninger (inhalerede steroider eller intraartikulære steroidinjektioner er tilladt i denne undersøgelse); kroniske erstatningsdosissteroider (f.eks. til dem med binyrebarkinsufficiens) er tilladt i denne undersøgelse
  • Personer med bronkopulmonale lidelser, som kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer (såsom albuterol), vil ikke blive udelukket fra denne undersøgelse
  • Samtidig behandling med chloroquin eller hydroxychloroquin er ikke tilladt under undersøgelsesbehandlingen på grund af bekymring for overlappende toksiciteter. Hvis behandling med klorokin og hydroxychlorokin er absolut påkrævet, skal undersøgelsesbehandlingen afbrydes. Hvis chloroquin eller hydroxychloroquin administreres, er en udvaskningsperiode på mere end 14 dage påkrævet, før undersøgelsesbehandlingen genoptages
• Patienter med en historie med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening
• Patienter med klinisk alvorlig lungekompromittering som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (dvs. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), restriktiv lungesygdom, pleuraeffusion osv.) og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med potentiel lungepåvirkning (dvs. reumatoid arthritis, Sjogrens, sarkoidose osv.), eller tidligere pneumonektomi
• Patienter med en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som DS-8201a, de inaktive ingredienser i lægemidlet eller neratinib
• Patienter, som tidligere har haft alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 og P-glycoprotein, er ikke egnede. Undgå samtidig brug med protonpumpehæmmere og P-glykoproteinsubstrater. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med en sygehistorie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning, eller symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV)
• Patienter med en korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse til > 470 ms (kvinder) eller > 450 ms (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings elektrokardiogram (EKG)
• Patienter med klinisk signifikant hornhindesygdom efter investigators mening
• Patienter med en pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion, der kræver dræning, peritoneal shunt eller cellefri og koncentreret ascites reinfusionsterapi (CART). (Drænage og CART er ikke tilladt inden for 2 uger før screeningsvurdering) (GC indikation)
• Patienter med rygmarvskompression
• Patienter med en ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale midler eller svampedræbende midler
• Patienter med uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til grad =< 1 eller baseline. Forsøgspersoner med kronisk grad 2 toksicitet kan være berettiget efter investigators skøn efter samråd med sponsorens medicinske monitor eller udpegede (f.eks. grad 2 kemoterapi-induceret neuropati)
• Patienter med stofmisbrug eller andre medicinske tilstande såsom klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi DS-8201a er et HER2-antistof konjugeret til et topoisomerase 1-hæmmermiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med DS-8201a, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med DS-8201a. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Forudgående behandling med neratinib eller DS-8201a
• Klinisk signifikant kronisk gastrointestinal lidelse med diarré som hovedsymptom; G2 eller større diarré ved baseline
• Manglende evne til at sluge tabletter
• Patienter med aktiv yderligere malignitet eller en personlig historie med yderligere malignitet, der kan påvirke resultatet af sygdom under behandling (patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet efter den behandlende efterforskers skøn er tilladt)
• Patienter med tidligere allogen organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation