Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Afprøvning af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​anti-cancer-lægemidlerne Trastuzumab Deruxtecan og Neratinib for kræft med ændringer i HER2-genet

3. september 2026 opdateret af: National Cancer Institute (NCI)

Fase I forsøg med DS-8201a (Trastuzumab Deruxtecan) i kombination med Neratinib i solide tumorer med HER2-ændringer

Dette fase I-forsøg tester sikkerheden, bivirkningerne og den bedste dosis af neratinib i kombination med trastuzumab deruxtecan til behandling af patienter med solide tumorer, der har spredt sig til andre dele af kroppen (metastatisk), eller som ikke kan fjernes ved kirurgi (ikke-operabler), og har ændringer i et gen kaldet human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2). Neratinib er i en klasse af medicin kaldet kinasehæmmere. Det virker ved at blokere virkningen af ​​et unormalt protein, der signalerer tumorceller til at formere sig. Dette hjælper med at bremse eller stoppe spredningen af ​​tumorceller. Trastuzumab deruxtecan er i en klasse af medicin kaldet antistof-lægemiddelkonjugater. Det er sammensat af et monoklonalt antistof, kaldet trastuzumab, forbundet med et kemoterapilægemiddel, kaldet deruxtecan. Trastuzumab binder sig til HER2 positive tumorceller på en målrettet måde og afgiver deruxtecan for at dræbe dem. Tilføjelse af neratinib til trastuzumab deruxtecan kan muligvis reducere kræft med en ændring i HER2-genet.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

PRIMÆR MÅL:

I. At vurdere dosisbegrænsende toksiciteter og bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) og anbefalet fase 2-dosis (RP2D) af neratinibmaleat (neratinib) og trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) hos patienter med fremskredne solide tumorer, der rummer ændringer i HER2 (inklusive HER2-overekspression/amplifikation og udvalgte HER2-aktiverende mutationer).

SEKUNDÆRE MÅL:

I. At observere og registrere antitumoraktivitet af neratinib og DS-8201a målt ved objektiv responsrate (ORR), responsvarighed (DoR) og progressionsfri overlevelse (PFS) pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer ( RECIST) 1.1 ved efterforskers vurdering og overordnet overlevelse (OS).

II. At vurdere sikkerheden og tolerabiliteten for kombinationen neratinib og DS-8201a.

III. At vurdere virkningen af ​​neratinib på DS-8201a nyttelast (DXd/MAAA-1181a) vævskoncentration i del 2 ved RP2D valgt i del 1 (og potentielt ved en lavere dosis(er] af neratinib) før og efter tilsætning af neratinib til DS-8201a.

IV. At vurdere farmakokinetikken af ​​DS-8201a og neratinib i kombination.

UNDERSØGENDE MÅL:

I. At vurdere det farmakodynamiske respons på neratinib og DS-8201a målt ved markører for DS-8201a-induceret deoxyribonukleinsyre (DNA) skade ved brug af gammaH2AX, phosphoryleret (p)NBS1 immunfluorescensanalyse (IFA), multipleks multiple reaktionsovervågning (massespektromet). MRM)-baseret proteomisk assaypanel af DNA-reparationsrespons-pathway-biomarkører, induktion af apoptose og HER2-signalering sammen med andre farmakodynamiske (PD) biomarkører såsom spaltet caspase3 (apoptose) og TOP1CC (målengagement) i afventning af National Clinical Laboratory Network (NCLN) assay tilgængelighed.

II. At vurdere kvantificerbar HER2-proteinekspression af forbehandlings- eller arkivtumorbiopsier og ved sygdomsprogression i sammenhæng med behandlingsrespons.

III. At vurdere tumorvævsmutationsprofil forbehandling og ved progression i sammenhæng med behandlingsrespons.

IV. For at vurdere cirkulerende cellefrit DNA (cfDNA) mutationsprofiler forbehandling, C2D1, og ved progression i sammenhæng med behandlingsrespons.

OVERSIGT: Dette er en dosis-eskaleringsundersøgelse af neratinib efterfulgt af en dosis-ekspansion (PD) undersøgelse.

Patienterne modtager neratinib oralt (PO) én gang dagligt (QD) på dag 1-21 (dage 8-21 i cyklus 1, derefter dag 1-21 i cyklusser derefter til PD-undersøgelse) af hver cyklus og trastuzumab deruxtecan intravenøst ​​(IV) over 30 -90 minutter på dag 1 i hver cyklus. Cykler gentages hver 21. dag i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen følges patienterne op hver 3. måned i mindst et år eller indtil døden.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

58

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • California
      • Duarte, California, Forenede Stater, 91010
        • Rekruttering
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Dani R. Castillo
      • Irvine, California, Forenede Stater, 92618
        • Rekruttering
        • City of Hope at Irvine Lennar
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 877-467-3411
        • Ledende efterforsker:
          • Dani R. Castillo
      • Irvine, California, Forenede Stater, 92612
        • Rekruttering
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Farshid Dayyani
      • Lancaster, California, Forenede Stater, 93534
        • Rekruttering
        • City of Hope Antelope Valley
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Dani R. Castillo
      • Orange, California, Forenede Stater, 92868
        • Rekruttering
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Farshid Dayyani
      • Sacramento, California, Forenede Stater, 95817
        • Rekruttering
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 916-734-3089
        • Ledende efterforsker:
          • Mili Arora
      • South Pasadena, California, Forenede Stater, 91030
        • Rekruttering
        • City of Hope South Pasadena
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Dani R. Castillo
      • Upland, California, Forenede Stater, 91786
        • Rekruttering
        • City of Hope Upland
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Dani R. Castillo
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Forenede Stater, 32610
        • Rekruttering
        • UF Health Cancer Institute - Gainesville
        • Ledende efterforsker:
          • Thomas J. George
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 352-273-8010
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60611
        • Rekruttering
        • Northwestern University
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Aparna Kalyan
    • Kentucky
      • Lexington, Kentucky, Forenede Stater, 40536
        • Rekruttering
        • University of Kentucky/Markey Cancer Center
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 859-257-3379
        • Ledende efterforsker:
          • Reema A. Patel
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02215
        • Rekruttering
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 877-442-3324
        • Ledende efterforsker:
          • Geoffrey I. Shapiro
    • Missouri
      • St Louis, Missouri, Forenede Stater, 63110
        • Rekruttering
        • Washington University School of Medicine
        • Ledende efterforsker:
          • Andrew Davis
        • Kontakt:
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Forenede Stater, 43210
        • Rekruttering
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Floor Backes
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Forenede Stater, 15232
        • Rekruttering
        • UPMC Hillman Cancer Center
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 412-647-8073
        • Ledende efterforsker:
          • Sarah E. Taylor
    • Texas
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
        • Rekruttering
        • UT MD Anderson Cancer Center
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Ecaterina E. Ileana Dumbrava
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Forenede Stater, 53792
        • Rekruttering
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
        • Ledende efterforsker:
          • Nataliya V. Uboha
        • Kontakt:
      • Madison, Wisconsin, Forenede Stater, 53718
        • Rekruttering
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
        • Ledende efterforsker:
          • Nataliya V. Uboha
        • Kontakt:

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive

  • Patienter skal have HER2-positive eller HER2-overudtrykkende tumorer som defineret af Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificerede laboratorier (laboratorier). Specifikke krav til HER2-status er beskrevet nedenfor

    • Solid tumor med HER2-overekspression ved immunhistokemi (IHC) eller amplifikation ved in situ hybridisering (ISH)/sekventering eller aktiverende mutation (se nedenfor) ved sekventering fra et CLIA-certificeret laboratorium (både lokal HER2 IHC og sekventeringsdata påkrævet, selvom tilmelding er baseret på et af kriterierne)

      • HER2-overekspression af IHC/ISH vil følge de histologiske specifikke retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) for bryst- og mavekræft. For tumorhistologier uden specifikke retningslinjer gælder følgende kriterier:

HER2 IHC bør udføres først, efterfulgt af ISH-metoder i tilfælde, der viser 2+ (tvetydig) ekspression af IHC. Positiv (IHC 3+) eller negativ (IHC 0 eller 1+) kræver ikke yderligere ISH-test. Tilfælde med HER2:CEP17-forhold >= 2 eller et gennemsnitligt HER2-kopital >= 6,0 signaler pr. celle betragtes som positive af ISH

  • Kendte HER2-aktiverende mutationer:

    • G309A/E
    • S310F/Y
    • S653C
    • L755S
    • L755P; T862A
    • Del. 755-759; D769Y/H; V842I
    • V777L
    • L869R
    • H878Y
    • G776V/C

    • Alle exon 20 indsættelser, herunder:

      • A771_Y772insYVMA
      • A775_G776insYVMA
      • P780_Y781insGSP
      • G660D, R678Q, E693K og Q709L
    • V659E
    • G660D
    • V697L
    • T733I
    • I767M
    • D769N
    • Y772_A775dup
    • G778_P780dup
    • L841V
    • L866M
    • H878Y
    • R896C

  • Hvis der identificeres en anden mutation, skal du kontakte studielederen for overdragelse

    • Ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlinger; kan dog ikke have modtaget neratinib eller DS-8201a tidligere. Tidligere HER2-målrettet behandling bortset fra neratinib eller DS-8201a er tilladt (f.eks. trastuzumab, pertuzumab, TDM-1, lapatinib osv.)
    • Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​neratinib i kombination med DS-8201a til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
    • Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
    • Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (>= 8,0 g/dL kun for gastrisk cancer [GC]) (inden for 14 dage efter tilmelding)

  • Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

    • Leukocytter >= 3.000/mcL (inden for 14 dage efter tilmelding)
    • Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (inden for 14 dage efter tilmelding)

  • Ingen administration af granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

    • Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 14 dage efter tilmelding)

  • Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

    • Serumalbumin >= 2,5 g/dL (inden for 14 dage efter tilmelding)
    • Total bilirubin =< 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN), (< 3 × ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom eller levermetastaser ved baseline) (inden for 14 dage efter tilmelding)
    • Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (hvis levermetastaser er til stede =< 5 x ULN) (inden for 14 dage efter tilmelding)
    • International normaliseret ratio (INR)/prothrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x institutionel ULN (inden for 14 dage efter tilmelding)

  • Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering, der kan påvirke INR. De, der er på terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis i 4 uger og bør overvejes inden for det terapeutiske område

    • Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen) (inden for 14 dage efter tilmelding)
    • Patienter, der er humant immundefektvirus (HIV)-positive, kan deltage, HVIS de opfylder følgende berettigelseskrav:
  • De skal være stabile på deres antiretrovirale kur, og de skal være sunde ud fra et hiv-perspektiv

  • De skal have et CD4-tal på mere end 250 celler/mcL i løbet af de sidste 6 måneder på det samme antiretrovirale regime og må ikke have haft et CD4-tal < 200 celler/ul i løbet af de sidste 2 år, medmindre det blev vurderet relateret til DEN KRÆFT- OG/ELLER KEMOTERAPI-inducerede knoglemarvsundertrykkelse

    • For patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de seneste 6 måneder, er et CD4-tal < 250 celler/ul under kemoterapi tilladt, så længe virusbelastninger ikke kunne påvises under samme kemoterapi
  • De skal have en uopdagelig viral belastning og et CD4-tal >= 250 celler/uL inden for 7 dage efter tilmelding

  • De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder HIV-inficerede patienter bør monitoreres hver 12. uge for virusmængde og CD4-tal

    • For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
    • Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
    • Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis følgende kriterier er opfyldt: 1) opfølgende hjernebilleddannelse udført mindst 4 uger efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling viser ingen tegn på progression og 2) patienten har ikke længere behov for steroider, eller er på en stabil steroiddosis > 4 uger
    • Patienter med radiografisk nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er kun berettigede, hvis de ikke har nogen progressive kliniske symptomer, og hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig under den første cyklus af terapi
    • Patienter bør være New York Heart Associations funktionelle klassifikation af klasse 2B eller bedre
    • Patienter skal have venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for 28 dage før randomisering/tilmelding
    • Dosisudvidelsesfase (PD-kohorte): Patienter skal have sygdom, der er evaluerbar eller målbar ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1
    • Dosisudvidelsesfase (PD-kohorte): Patienter skal have mindst én læsion egnet til biopsi uden væsentlig risiko for patienten. Den biopsierbare læsion kan være den samme som den evaluerbare læsion for respons af RECIST 1.1
    • Patienter, der havde klinisk signifikante bivirkninger fra tidligere kræftbehandling, skal være kommet sig til grad 1 eller derunder
    • HER2-antistof konjugeret til et topoisomerase 1-hæmmermiddel såvel som andre terapeutiske midler anvendt i dette forsøg er kendt for at være teratogene; Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal således acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 1 måned efter den sidste dosis af neratinib, eller mindst 7 måneder efter den sidste dosis af DS-8201a, alt efter hvad der er længst (kun kvinder i den fødedygtige alder [WOCBP]). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter den sidste dosis af neratinib eller 4 måneder efter afslutningen af ​​DS-8021a-administrationen, alt efter hvad der er længst
    • Kvinder i ikke-fertil alder defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon [FSH] > 40 mIU/mL og østradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bekræftende) . Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er skitseret til kvinder i den fødedygtige alder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode
    • Mandlige forsøgspersoner må ikke fryse eller donere sæd, begyndende ved screening og i hele undersøgelsesperioden og mindst 4 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. Bevarelse af sæd bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse
    • Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere eller hente æg til eget brug fra screeningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet
    • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

  • Med undtagelse af medicin, der er under undersøgelse i undersøgelsen (f.eks. standardbehandling, komparatorer eller kombinationsterapier), vil følgende medicin, behandling og procedurer være forbudt i behandlingsperioden. Sponsoren skal underrettes, hvis en forsøgsperson modtager nogle af disse under undersøgelsen:

    • Anden kræftbehandling, herunder midler målrettet med små molekyler inden for 2 uger eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst; kemoterapi ellers ikke specificeret (herunder, men ikke begrænset til, cytotoksisk kemoterapi, antistoflægemiddelkonjugater, retinoidbehandling, hormonbehandling) inden for 3 uger; immunterapi eller monoklonalt antistof inden for 4 uger; og nitrourea eller mitomycin C inden for 6 uger (samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande [f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi] er acceptabel)
    • Andre terapeutiske undersøgelsesmidler
    • Patienter, der har gennemgået en større operation eller stråling inden for 4 uger; palliativ stereotaktisk stråling inden for 2 uger (undtagen palliativ stråling til kendte metastatiske steder, så længe den ikke påvirker vurderingen af ​​respons eller afbryde behandlingen i mere end den maksimale tid, der er angivet i afsnittet om dosisændring)
    • Strålebehandling til thorax (palliativ stråling til kendte metastatiske steder i thoraxrygsøjlen er tilladt i denne undersøgelse)
    • Samtidig brug af kroniske systemiske (IV eller orale) kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin undtagen til håndtering af bivirkninger (inhalerede steroider eller intraartikulære steroidinjektioner er tilladt i denne undersøgelse); kroniske erstatningsdosissteroider (f.eks. til dem med binyrebarkinsufficiens) er tilladt i denne undersøgelse
    • Personer med bronkopulmonale lidelser, som kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer (såsom albuterol), vil ikke blive udelukket fra denne undersøgelse
    • Samtidig behandling med chloroquin eller hydroxychloroquin er ikke tilladt under undersøgelsesbehandlingen på grund af bekymring for overlappende toksiciteter. Hvis behandling med klorokin og hydroxychlorokin er absolut påkrævet, skal undersøgelsesbehandlingen afbrydes. Hvis chloroquin eller hydroxychloroquin administreres, er en udvaskningsperiode på mere end 14 dage påkrævet, før undersøgelsesbehandlingen genoptages
  • Patienter med en historie med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening
  • Patienter med klinisk alvorlig lungekompromittering som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (dvs. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), restriktiv lungesygdom, pleuraeffusion osv.) og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med potentiel lungepåvirkning (dvs. reumatoid arthritis, Sjogrens, sarkoidose osv.), eller tidligere pneumonektomi
  • Patienter med en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som DS-8201a, de inaktive ingredienser i lægemidlet eller neratinib
  • Patienter, som tidligere har haft alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer
  • Patienter, der får medicin eller stoffer, der er moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 og P-glycoprotein, er ikke egnede. Undgå samtidig brug med protonpumpehæmmere og P-glykoproteinsubstrater. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
  • Patienter med en sygehistorie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning, eller symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV)
  • Patienter med en korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse til > 470 ms (kvinder) eller > 450 ms (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings elektrokardiogram (EKG)
  • Patienter med klinisk signifikant hornhindesygdom efter investigators mening
  • Patienter med en pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion, der kræver dræning, peritoneal shunt eller cellefri og koncentreret ascites reinfusionsterapi (CART). (Drænage og CART er ikke tilladt inden for 2 uger før screeningsvurdering) (GC indikation)
  • Patienter med rygmarvskompression
  • Patienter med en ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale midler eller svampedræbende midler
  • Patienter med uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til grad =< 1 eller baseline. Forsøgspersoner med kronisk grad 2 toksicitet kan være berettiget efter investigators skøn efter samråd med sponsorens medicinske monitor eller udpegede (f.eks. grad 2 kemoterapi-induceret neuropati)
  • Patienter med stofmisbrug eller andre medicinske tilstande såsom klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater
  • Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi DS-8201a er et HER2-antistof konjugeret til et topoisomerase 1-hæmmermiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med DS-8201a, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med DS-8201a. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
  • Forudgående behandling med neratinib eller DS-8201a
  • Klinisk signifikant kronisk gastrointestinal lidelse med diarré som hovedsymptom; G2 eller større diarré ved baseline
  • Manglende evne til at sluge tabletter
  • Patienter med aktiv yderligere malignitet eller en personlig historie med yderligere malignitet, der kan påvirke resultatet af sygdom under behandling (patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet efter den behandlende efterforskers skøn er tilladt)
  • Patienter med tidligere allogen organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Treatment (neratinib, trastuzumab deruxtecan)
Patients receive neratinib PO QD on days 1-21 of each cycle (days 8-21 of cycle 1, then days 1-21 in cycles thereafter for PD cohort) and trastuzumab deruxtecan IV over 30-90 minutes on day 1 of each cycle. Cycles repeat every 21 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients also undergo blood sample collection, CT scan and echocardiography or MUGA scan throughout study. Additionally, patients may undergo a tissue biopsy at baseline if no archival sample available (dose-escalation cohort only), optionally at baseline (pancreatic cohort only), on study (PD cohort only), and optionally at disease progression (all cohorts).
Procedure: Bioprøvesamling
Gennemgå blodprøvetagning
Andre navne:
  • Biologisk prøvesamling
  • Bioprøve indsamlet
  • Prøvesamling
  • Prøvekollektion
Procedure: Computertomografi
Gennemgå CT-scanning
Andre navne:
  • CT
  • KAT
  • CAT-scanning
  • Beregnet aksial tomografi
  • Computerstyret aksial tomografi
  • Computerstyret tomografi
  • CT-scanning
  • tomografi
  • Computerstyret aksial tomografi (procedure)
  • Computerstyret tomografi (CT) scanning
  • Diagnostisk CAT -scanning
  • Diagnostic CAT Scan Service Type
Biologisk: Trastuzumab Deruxtecan
Givet IV
Andre navne:
  • Enhertu
  • DS-8201a
  • T-DXd
  • DS-8201
  • Fam-trastuzumab Deruxtecan-nxki
  • WHO 10516
Procedure: Multigated Acquisition Scan
Gennemgå MUGA scanning
Andre navne:
  • Blood Pool Scan
  • Ligevægtsradionuklidangiografi
  • Gated Blood Pool Imaging
  • MUGA
  • Radionuklid ventrikulografi
  • RNVG
  • SYMA-scanning
  • Synkroniseret Multigated Acquisition Scanning
  • MUGA Scan
  • Multi-Gated Acquisition Scan
  • Radionuklid Ventrikulogram Scan
  • Gated Heart Pool Scan
  • RNV Scan
Medicin: Neratinib maleat
Givet PO
Andre navne:
  • Nerlynx
  • 2-butenamid, N-(4-((3-chlor-4-(2-pyridinylmethoxy)phenyl)amino)-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl)-4-(dimethylamino)-, (2E) -, (2Z)-2-butendioat (1:1)
  • HKI-272 maleat
  • NERATINIB MALEAT VANHYDRØST
Procedure: Biopsi -procedure
Gennemgå biopsi
Andre navne:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopsi
Procedure: Ekkokardiografitest
Gennemgå ekkokardiografi
Andre navne:
  • Ekkokardiografi
  • EC

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Incidence of dose limiting toxicities (Part 1, Dose Escalation)
Tidsramme: In the first 2 cycles in dose escalation of combination of neratinib and trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) (cycle length = 21 days)
Safety endpoints will be listed for each dose level.
In the first 2 cycles in dose escalation of combination of neratinib and trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) (cycle length = 21 days)
Incidence of treatment-emergent adverse events (Part 1, Dose Escalation)
Tidsramme: In the first 2 cycles of combination of neratinib and DS-8201a (cycle length = 21 days)
Safety endpoints will be listed for each dose level and the tabulations of adverse events will also be produced by severity and by relationship to study drug.
In the first 2 cycles of combination of neratinib and DS-8201a (cycle length = 21 days)
Objective response rate (ORR) (Part 2, Pancreatic Cohort)
Tidsramme: Up to 1 year
ORR will be determined as the proportion of subjects with a confirmed partial response (PR) or complete response (CR). The ORR and 90% confidence intervals (CIs) will be constructed using the Clopper-Pearson method for ORR to form repeated CIs according to Jennison and Turnbull at the interim analysis and primary analysis, respectively. The nominal p-value from the exact binomial test will also be reported.
Up to 1 year

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst af uønskede hændelser
Tidsramme: Op til 1 år
Bedømmes i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0.
Op til 1 år
Objective response rate
Tidsramme: Up to 1 year
Defined as the percentage of patients who achieve CR or PR per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1.
Up to 1 year
Duration of response (Pancreatic Expansion Cohort)
Tidsramme: Time from first documentation of response (CR or PR) until the time of first documentation of disease progression, assessed up to 1 year
By RECIST v 1.1. Summary statistics of DOR will be calculated for responders.
Time from first documentation of response (CR or PR) until the time of first documentation of disease progression, assessed up to 1 year
Progression free survival (Pancreatic Expansion Cohort)
Tidsramme: Time from first dose to the earlier date of assessment of progression or death by any cause in the absence of progression, assessed up to 1 year
By RECIST v 1.1. Described using Kaplan-Meier product limit methods.
Time from first dose to the earlier date of assessment of progression or death by any cause in the absence of progression, assessed up to 1 year
Overall survival (Pancreatic Expansion Cohort)
Tidsramme: From date of first dose to the date of death by any cause, assessed up to 1 year
Described using Kaplan-Meier product limit methods.
From date of first dose to the date of death by any cause, assessed up to 1 year
DXd (MAAA-1181a) tissue concentration (Pharmacodynamic [PD] Expansion Cohort)
Tidsramme: Up to 1 year
Summarized using descriptive statistics (means, median, and standard deviations) at each measurement time point and the change will be compared by paired t-test or Wilcoxon rank-sum test as appropriate.
Up to 1 year
Pharmacokinetic (PK) profiles of DS-8201a and its metabolites (PD Expansion Cohort)
Tidsramme: Up to 1 year
PK will be analyzed using descriptive statistics. Analysis of variance (ANOVA) and regression model may be used to investigate any possible relationship of PK biomarker levels with anti-tumor efficacy. Endpoint data will be analyzed, reporting the mean, standard deviation, median, minimum, and maximum values.
Up to 1 year
PK profiles of neratinib and its metabolites (PD Expansion Cohort)
Tidsramme: Up to 1 year
PK will be analyzed using descriptive statistics. ANOVA and regression model may be used to investigate any possible relationship of PK biomarker levels with anti-tumor efficacy. Endpoint data will be analyzed, reporting the mean, standard deviation, median, minimum, and maximum values.
Up to 1 year

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Deoxyribonucleinsyre (DNA) skader
Tidsramme: Op til 1 år
Målt ved GammaH2AX og PNBS1 og PKAP1 Immunofluorescensassay ved cyklus 1 dage 3-5 og cyklus 2 dage 3-5 biopsier. Andre farmakodynamiske biomarkører inkluderer spaltet PARP, caspase 3, P-HER2, nedstrøms signalering. Opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik (middel, median og standardafvigelser) ved hvert målet.
Op til 1 år
Kvantitativt HER2 -protein
Tidsramme: Ved cyklus 1 dage 3-5 og cyklus 2 dage 3-5 og ved progression vurderet op til 1 år (cykluslængde = 21 dage)
Opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik (middel, median og standardafvigelser) ved hvert måltidspunkt.
Ved cyklus 1 dage 3-5 og cyklus 2 dage 3-5 og ved progression vurderet op til 1 år (cykluslængde = 21 dage)
Tumor mutation profile (Dose Escalation and PD Cohorts)
Tidsramme: Before treatment and at progression, assessed up to 1 year
As measured by whole exome sequencing. Summarized using descriptive statistics (means, median, and standard deviations) at each measurement time point.
Before treatment and at progression, assessed up to 1 year
Circulating cell-free DNA (Dose Escalation and PD Cohorts)
Tidsramme: At pre-treatment, cycle 2 day 1, and at progression, assessed up to 1 year (cycle length = 21 days)
At pre-treatment, cycle 2 day 1, and at progression, assessed up to 1 year (cycle length = 21 days)

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Andrew Davis, Yale University Cancer Center LAO

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

5. oktober 2022

Primær færdiggørelse (Anslået)

17. juli 2028

Studieafslutning (Anslået)

17. juli 2028

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

12. maj 2022

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

12. maj 2022

Først opslået (Faktiske)

13. maj 2022

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

4. september 2026

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

3. september 2026

Sidst verificeret

1. september 2026

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • NCI-2022-04099 (Registry Identifier: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186689 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
  • 10495 (Anden identifikator: CTEP)
  • 202207020

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

"NCI er forpligtet til at dele data i overensstemmelse med NIH's politik. For flere detaljer om, hvordan kliniske forsøgsdata deles, skal du gå til linket til NIH-siden for datadelingspolitik."

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner