HER2 유전자 변화가 있는 암에 대한 항암제 Trastuzumab Deruxtecan 및 Neratinib의 안전성 및 내약성 테스트

포함 기준:

• 환자는 조직학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능하고 표준 치료 또는 완화 조치가 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않은 악성 종양을 가지고 있어야 합니다.

• 환자는 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증 실험실(실험실)에서 정의한 HER2 양성 또는 HER2 과발현 종양이 있어야 합니다. HER2 상태의 특정 요구 사항은 아래에 설명되어 있습니다.

  • 면역조직화학법(IHC)에 의한 HER2 과발현 또는 CLIA 인증 실험실의 시퀀싱에 의한 제자리 하이브리드화(ISH)/시퀀싱 또는 활성화 돌연변이(아래 참조)에 의한 증폭에 의한 HER2 과발현이 있는 고형 종양(로컬 HER2 IHC 및 시퀀싱 데이터 둘 다 필요합니다. 기준 중 하나)

    • IHC/ISH에 의한 HER2 과발현은 유방암 및 위암에 대한 조직학 특정 미국임상종양학회-미국병리학회(ASCO-CAP) 지침을 따를 것입니다. 특정 지침이 없는 종양 조직학의 경우 다음 기준이 적용됩니다.

HER2 IHC를 먼저 시행하고 IHC에서 2+(불분명) 발현을 보이는 경우 ISH 방법을 시행해야 합니다. 양성(IHC 3+) 또는 음성(IHC 0 또는 1+)은 추가 ISH 테스트가 필요하지 않습니다. HER2:CEP17 비율 >= 2 또는 세포당 평균 HER2 카피 수 >= 6.0 신호인 사례는 ISH에서 양성으로 간주됩니다.

• 알려진 HER2 활성화 돌연변이:

  • G309A/E
  • S310F/Y
  • S653C
  • L755S
  • L755P; T862A
  • 델 755-759; D769Y/H; V842I
  • V777L
  • L869R
  • H878Y
  • G776V/C

  • 다음을 포함한 모든 엑손 20 삽입:

    • A771_Y772insYVMA
    • A775_G776insYVMA
    • P780_Y781insGSP
    • G660D, R678Q, E693K 및 Q709L
  • V659E
  • G660D
  • V697L
  • T733I
  • I767M
  • D769N
  • Y772_A775dup
  • G778_P780dup
  • L841V
  • L866M
  • H878Y
  • R896C

• 다른 돌연변이가 확인되면 연구 책임자에게 연락하여 수여

  • 이전 치료법의 수에 제한이 없습니다. 그러나 이전에 neratinib 또는 DS-8201a를 받지 않았을 수 있습니다. neratinib 또는 DS-8201a 이외의 이전 HER2 표적 요법이 허용됩니다(예: trastuzumab, pertuzumab, TDM-1, lapatinib 등).
  • 나이 >= 18세. 18세 미만의 환자에게 DS-8201a와 병용한 네라티닙의 사용에 대한 용량 또는 부작용 데이터가 현재 없기 때문에 어린이는 이 연구에서 제외됩니다.
  • 환자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성능 상태 =< 1(Karnofsky >= 70%)이어야 합니다.
  • 헤모글로빈 >= 9.0g/dL(위암[GC]의 경우 >= 8.0g/dL만 해당)(등록 후 14일 이내)

• 선별 평가 전 1주일 이내에는 적혈구 또는 혈소판 수혈이 허용되지 않습니다.

  • 백혈구 >= 3,000/mcL(등록 후 14일 이내)
  • 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL(등록 후 14일 이내)

• 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)의 투여는 스크리닝 평가 전 1주 이내에 허용되지 않습니다.

  • 혈소판 >= 100,000/mcL(등록 후 14일 이내)

• 선별 평가 전 1주일 이내에는 적혈구 또는 혈소판 수혈이 허용되지 않습니다.

  • 혈청 알부민 >= 2.5g/dL(등록 후 14일 이내)
  • 총 빌리루빈 =< 1.5 × 기관 정상 상한(ULN), (기준선에서 문서화된 길버트 증후군 또는 간 전이가 있는 경우 < 3 × ULN)(등록 14일 이내)
  • Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) =< 3 x ULN(간 전이가 있는 경우 =< 5 x ULN)(14 이내 등록일)
  • 국제 표준화 비율(INR)/프로트롬빈 시간(PT) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) =< 1.5 x 기관 ULN(등록 후 14일 이내)

• 이것은 INR에 영향을 미칠 수 있는 치료적 항응고제를 투여받지 않는 환자에게만 적용됩니다. 치료적 항응고제를 복용하는 사람은 4주 동안 안정적인 용량을 투여해야 하며 치료 범위 내에 있어야 합니다.

  • 크레아티닌 =< 1.5 x 기관 ULN 또는 사구체 여과율(GFR) >= 30mL/분/1.73 m^2(Cockcroft-Gault 방정식 사용)(등록 후 14일 이내)
  • 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 다음 자격 요건을 충족하는 경우 참여할 수 있습니다.
• 항레트로바이러스 요법이 안정적이어야 하며 HIV 관점에서 건강해야 합니다.

• 동일한 항레트로바이러스 요법으로 지난 6개월 동안 CD4 수치가 250 cells/mcL 이상이어야 하고 지난 2년 동안 CD4 수치가 200 cells/ul 미만이어서는 안 됩니다. 암 및/또는 화학 요법으로 인한 골수 억제

  • 지난 6개월 동안 화학 요법을 받은 환자의 경우, 화학 요법 중 CD4 수 < 250 세포/ul는 동일한 화학 요법 중에 바이러스 부하가 감지되지 않는 한 허용됩니다.
• 그들은 등록 7일 이내에 감지할 수 없는 바이러스 부하 및 CD4 계수 >= 250 세포/uL를 가져야 합니다.

• 현재 기회 감염에 대한 예방적 치료를 받고 있지 않아야 하며 지난 6개월 이내에 기회 감염이 없어야 합니다 HIV 감염 환자는 바이러스 부하 및 CD4 수에 대해 12주마다 모니터링해야 합니다

  • 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 환자의 경우, 필요한 경우 억제 요법으로 HBV 바이러스 부하를 감지할 수 없어야 합니다.
  • C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 환자는 치료를 받고 치료를 받아야 합니다. 현재 치료 중인 HCV 감염 환자의 경우, 검출할 수 없는 HCV 바이러스 부하가 있는 경우 자격이 있습니다.
  • 뇌전이 치료를 받은 환자는 다음 기준을 충족하는 경우 자격이 있습니다. 1) 중추신경계(CNS) 관련 치료 후 최소 4주 이내에 실시한 추적 뇌 영상에서 진행의 증거가 보이지 않고 2) 환자가 더 이상 필요하지 않습니다. 스테로이드, 또는 안정적인 스테로이드 용량 > 4주
  • 방사선학적으로 새로운 또는 진행성 뇌 전이(활성 뇌 전이) 또는 연수막 질환이 있는 환자는 진행성 임상 증상이 없고 담당 의사가 즉각적인 CNS 특정 치료가 필요하지 않으며 첫 번째 주기 동안 필요하지 않을 것으로 판단하는 경우에만 자격이 있습니다. 요법
  • 환자는 New York Heart Association 기능적 분류 클래스 2B 이상이어야 합니다.
  • 환자는 무작위 배정/등록 전 28일 이내에 심초음파(ECHO) 또는 다중문 획득(MUGA) 스캔으로 좌심실 박출률(LVEF) >= 50%를 가져야 합니다.
  • 용량 확장 단계(PD 코호트): 환자는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 버전 1.1로 평가하거나 측정할 수 있는 질병이 있어야 합니다.
  • 용량 확장 단계(PD 코호트): 환자는 환자에게 상당한 위험 없이 생검에 적합한 적어도 하나의 병변이 있어야 합니다. 생검 가능한 병변은 RECIST 1.1에 의한 반응에 대한 평가 가능한 병변과 동일할 수 있습니다.
  • 이전 암 치료로 인해 임상적으로 유의한 부작용이 있었던 환자는 등급 1 이하로 회복되어야 합니다.
  • 토포이소머라제 1 억제제에 접합된 HER2 항체 및 이 시험에 사용된 다른 치료제는 기형을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 가임 여성과 남성은 연구 참여 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 이 약을 마지막으로 투여한 후 최소 1개월 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. neratinib 또는 DS-8201a의 마지막 투여 후 최소 7개월 중 더 긴 기간(가임 여성[WOCBP]만 해당). 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 네라티닙의 마지막 투여 후 3개월 또는 DS-8021a 투여 완료 후 4개월 중 더 긴 기간 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
  • 기록된 난관 결찰술 또는 자궁절제술을 받은 폐경 전 여성으로 정의되는 가임 가능성이 없는 여성; 또는 12개월의 자발적인 무월경으로 정의되는 폐경 후(의심스러운 경우 동시 난포 자극 호르몬[FSH] > 40 mIU/mL 및 에스트라디올 < 40 pg/mL[< 147 pmol/L]이 있는 혈액 샘플이 확인됨)이 적합합니다. . 호르몬 대체 요법(HRT)을 받고 있고 폐경 상태가 의심스러운 여성은 연구 기간 동안 HRT를 계속하고자 하는 경우 가임 여성을 위해 설명된 피임 방법 중 하나를 사용해야 합니다. 그렇지 않으면 연구 등록 전에 폐경 후 상태를 확인할 수 있도록 HRT를 중단해야 합니다. 대부분의 HRT 형태의 경우 치료 중단과 채혈 사이에 최소 2-4주가 소요됩니다. 이 간격은 HRT의 유형과 복용량에 따라 다릅니다. 폐경 후 상태가 확인되면 피임 방법을 사용하지 않고 연구 기간 동안 HRT 사용을 재개할 수 있습니다.
  • 남성 피험자는 스크리닝 시점부터 연구 기간 동안 그리고 최종 연구 약물 투여 후 최소 4개월 동안 정자를 동결하거나 기증해서는 안 됩니다. 이 연구에 등록하기 전에 정자 보존을 고려해야 합니다.
  • 여성 피험자는 스크리닝 시점부터 연구 치료 기간 동안 그리고 최종 연구 약물 투여 후 최소 7개월 동안 난자를 기증하거나 자신의 사용을 위해 회수해서는 안 됩니다.
  • 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력. 법적 대리인(LAR) 및/또는 가족 구성원이 있는 의사 결정 능력이 손상된 참가자도 자격이 있습니다.

제외 기준:

• 연구에서 조사 중인 약물(예: 표준 치료, 대조약 또는 병용 요법)을 제외하고 다음 약물, 치료 및 절차는 치료 기간 동안 금지됩니다. 피험자가 연구 중에 다음 중 하나를 받는 경우 스폰서에게 알려야 합니다.

  • 2주 이내 또는 5회 반감기 중 더 긴 기간 이내의 소분자 표적 제제를 포함한 기타 항암 요법; 달리 명시되지 않은 화학요법(세포독성 화학요법, 항체 약물 접합체, 레티노이드 요법, 호르몬 요법을 포함하되 이에 제한되지 않음); 4주 이내에 면역요법 또는 단클론 항체; 및 6주 이내에 니트로수레아 또는 미토마이신 C(비암 관련 상태[예: 당뇨병에 대한 인슐린 및 호르몬 대체 요법]에 대한 호르몬의 동시 사용은 허용됨)
  • 기타 연구용 치료제
  • 4주 이내에 대수술 또는 방사선 치료를 받은 환자 2주 이내의 완화적 정위 방사선(알려진 전이 부위에 대한 완화적 방사선은 반응 평가에 영향을 미치지 않거나 선량 조정 섹션에 지정된 최대 시간을 초과하여 치료를 중단하지 않는 한 제외)
  • 흉부에 대한 방사선 요법(흉추의 알려진 전이 부위에 대한 완화 방사선은 이 연구에서 허용됨)
  • 부작용 관리를 제외한 만성 전신(IV 또는 경구) 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제 약물의 동시 사용(본 연구에서는 흡입 스테로이드 또는 관절내 스테로이드 주사가 허용됨); 만성 대체 용량 스테로이드(예: 부신 기능 부전 환자용)는 이 연구에서 허용됩니다.
  • 기관지확장제(예: 알부테롤)의 간헐적 사용이 필요한 기관지폐 질환이 있는 피험자는 이 연구에서 제외되지 않습니다.
  • 중복 독성에 대한 우려로 인해 연구 치료 동안 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸의 병용 치료는 허용되지 않습니다. 클로로퀸 및 하이드록시클로로퀸 치료가 절대적으로 필요한 경우, 연구 치료제를 중단해야 합니다. 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸을 투여한 경우 연구 치료를 다시 시작하기 전에 14일 이상의 휴약 기간이 필요합니다.
• 스테로이드가 필요한 (비감염성) 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐질환(ILD)/폐렴의 병력이 있거나, 현재 ILD/폐렴이 있거나, 의심되는 ILD/폐렴이 스크리닝 시 영상으로 배제할 수 없는 환자
• 근본적인 폐 질환(즉, 연구 등록 3개월 이내의 폐색전증, 중증 천식, 중증 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 제한적 폐 질환, 흉막 삼출액 등), 잠재적 폐 침범(즉, 류마티스 관절염, 쇼그렌병, 유육종증 등) 또는 이전 폐절제술
• 의약품의 비활성 성분인 DS-8201a 또는 네라티닙과 화학적 또는 생물학적 조성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력이 있는 환자
• 다른 단클론항체에 심한 과민반응의 병력이 있는 환자
• CYP3A4 및 P-당단백의 중등도 또는 강력한 억제제 또는 유도제인 약물 또는 물질을 투여받는 환자는 부적격입니다. 양성자 펌프 억제제 및 P-당단백 기질과의 병용을 피하십시오. 이러한 작용제 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 자주 업데이트되는 의료 참고 자료를 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새로운 약물을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약물 또는 허브 제품
• 등록 전 6개월 이내에 심근경색의 병력이 있거나 증상이 있는 울혈성 심부전(CHF)(뉴욕 심장 협회 클래스 II ~ IV) 환자
• 스크리닝 3중 12-리드 심전도(ECG)의 평균을 기준으로 > 470ms(여성) 또는 > 450ms(남성)로 교정된 QT 간격(QTc) 연장이 있는 환자
• 연구자의 의견에 따라 임상적으로 유의한 각막 질환이 있는 환자
• 배액, 복막 션트 또는 무세포 농축 복수 재주입 요법(CART)이 필요한 흉수, 복수 또는 심낭 삼출이 있는 환자. (스크리닝 평가 전 2주 이내 배수 및 CART 불가) (GC 표시)
• 척수 압박 환자
• IV 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제를 필요로 하는 조절되지 않는 감염 환자
• 등급 =< 1 또는 기준선으로 아직 해결되지 않은 독성(탈모증 제외)으로 정의되는 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 독성이 있는 환자. 만성 2등급 독성이 있는 피험자는 스폰서 의료 모니터 또는 피지명인과 상담한 후 조사자의 재량에 따라 적격할 수 있습니다(예: 2등급 화학요법 유발 신경병증).
• 약물 남용 또는 임상적으로 심각한 심장 또는 심리적 상태와 같은 기타 의학적 상태가 있는 환자로서, 연구자의 의견에 따라 피험자의 임상 연구 참여 또는 임상 연구 결과 평가를 방해할 수 있습니다.
• 임산부는 DS-8201a가 최기형성 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 토포이소머라제 1 억제제에 접합된 HER2 항체이기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 DS-8201a로 치료받은 후 이차적으로 수유 중인 영아에게 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 산모가 DS-8201a로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.
• 네라티닙 또는 DS-8201a로 사전 치료
• 설사를 주요 증상으로 하는 임상적으로 유의한 만성 위장 장애; 베이스라인에서 G2 이상의 설사
• 정제를 삼킬 수 없음
• 활동성 추가 악성 종양이 있거나 치료 중인 질병의 결과에 영향을 미칠 수 있는 추가 악성 종양의 개인 병력이 있는 환자(자연 경과 또는 치료가 시험 요법의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 동시 악성 종양이 있는 환자 치료하는 조사관의 재량에 따라 허용됨)
• 동종 줄기 세포 이식을 포함하여 이전에 동종이계 장기 이식을 받은 환자