Testando a segurança e tolerabilidade dos medicamentos anticancerígenos Trastuzumab Deruxtecan e Neratinib para cânceres com alterações no gene HER2

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes

• Os pacientes devem ter tumores HER2 positivos ou com superexpressão de HER2, conforme definido pelos laboratórios (laboratórios) certificados pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). O requisito específico do status HER2 é descrito abaixo

  • Tumor sólido com superexpressão de HER2 por imuno-histoquímica (IHC) ou amplificação por hibridação in situ (ISH)/sequenciamento ou mutação ativadora (veja abaixo) por sequenciamento de um laboratório certificado pela CLIA (tanto HER2 IHC local quanto dados de sequenciamento necessários, mesmo se a inscrição for baseada em um dos critérios)

    • A superexpressão de HER2 por IHC/ISH seguirá as diretrizes específicas de histologia da American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) para câncer de mama e gástrico. Para histologias tumorais sem diretrizes específicas, os seguintes critérios serão aplicados:

A IHC de HER2 deve ser realizada primeiro, seguida pelos métodos de ISH nos casos que mostram expressão 2+ (equivocada) por IHC. Positivo (IHC 3+) ou negativo (IHC 0 ou 1+) não requer mais testes de ISH. Casos com relação HER2:CEP17 >= 2 ou um número médio de cópias HER2 >= 6,0 sinais por célula são considerados positivos pelo ISH

• Mutações ativadoras de HER2 conhecidas:

  • G309A/E
  • S310F/Y
  • S653C
  • L755S
  • L755P; T862A
  • Del. 755-759; D769Y/H; V842I
  • V777L
  • L869R
  • H878Y
  • G776V/C

  • Todas as inserções do exon 20, incluindo:

    • A771_Y772insYVMA
    • A775_G776insYVMA
    • P780_Y781insGSP
    • G660D, R678Q, E693K e Q709L
  • V659E
  • G660D
  • V697L
  • T733I
  • I767M
  • D769N
  • Y772_A775dup
  • G778_P780dup
  • L841V
  • L866M
  • H878Y
  • R896C

• Se uma mutação diferente for identificada, entre em contato com o coordenador do estudo para conferir

  • Sem limitação no número de terapias anteriores; no entanto, pode não ter recebido neratinib ou DS-8201a anteriormente. A terapia anterior direcionada a HER2 diferente de neratinibe ou DS-8201a é permitida (por exemplo, trastuzumabe, pertuzumabe, TDM-1, lapatinibe, etc.)
  • Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de neratinibe em combinação com DS-8201a em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
  • Os pacientes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
  • Hemoglobina >= 9,0 g/dL (>= 8,0 g/dL apenas para câncer gástrico [GC]) (dentro de 14 dias após a inscrição)

• Nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

  • Leucócitos >= 3.000/mcL (dentro de 14 dias após a inscrição)
  • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de 14 dias após a inscrição)

• Nenhuma administração de fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

  • Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 14 dias após a inscrição)

• Nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

  • Albumina sérica >= 2,5 g/dL (dentro de 14 dias após a inscrição)
  • Bilirrubina total = < 1,5 × limite superior normal institucional (LSN), (< 3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada ou metástases hepáticas no início do estudo) (dentro de 14 dias após a inscrição)
  • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN (se houver metástases hepáticas = < 5 x LSN) (dentro de 14 dias de inscrição)
  • Razão normalizada internacional (INR)/tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN institucional (dentro de 14 dias após a inscrição)

• Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica que possa afetar o INR. Aqueles que estão em anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável por 4 semanas e devem ser considerados dentro da faixa terapêutica

  • Creatinina =< 1,5 x LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2 (usando a equação de Cockcroft-Gault) (dentro de 14 dias após a inscrição)
  • Os pacientes que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem participar SE atenderem aos seguintes requisitos de elegibilidade:
• Eles devem estar estáveis ​​em seu regime anti-retroviral e devem ser saudáveis ​​do ponto de vista do HIV

• Eles devem ter uma contagem de CD4 superior a 250 células/mcL nos últimos 6 meses neste mesmo esquema anti-retroviral e não devem ter tido uma contagem de CD4 < 200 células/ul nos últimos 2 anos, a menos que seja considerado relacionado a A supressão da medula óssea induzida por CÂNCER E/OU QUIMIOTERAPIA

  • Para pacientes que receberam quimioterapia nos últimos 6 meses, uma contagem de CD4 < 250 células/ul durante a quimioterapia é permitida, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​durante esta mesma quimioterapia
• Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 >= 250 células/uL dentro de 7 dias após a inscrição

• Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses. Os pacientes infectados pelo HIV devem ser monitorados a cada 12 semanas para carga viral e contagem de CD4

  • Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
  • Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
  • Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se os seguintes critérios forem atendidos: 1) imagem cerebral de acompanhamento feita pelo menos 4 semanas após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão e 2) o paciente não precisar mais esteróides, ou está em uma dose estável de esteróides > 4 semanas
  • Pacientes com metástases cerebrais radiograficamente novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis apenas se não apresentarem sintomas clínicos progressivos e se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia
  • Os pacientes devem ter classificação funcional da New York Heart Association de classe 2B ou melhor
  • Os pacientes devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA) dentro de 28 dias antes da randomização/inscrição
  • Fase de expansão da dose (coorte de DP): os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1
  • Fase de expansão da dose (coorte PD): Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão adequada para biópsia sem risco significativo para o paciente. A lesão biopsiada pode ser a mesma que a lesão avaliável para resposta pelo RECIST 1.1
  • Os pacientes que tiveram efeitos colaterais clinicamente significativos da terapia anterior contra o câncer devem ter recuperado para o grau 1 ou abaixo
  • O anticorpo HER2 conjugado com agentes inibidores da topoisomerase 1, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos; assim, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 1 mês após a última dose de neratinibe, ou pelo menos 7 meses após a última dose de DS-8201a, o que for mais longo (somente mulheres com potencial para engravidar [WOCBP]). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a última dose de neratinibe ou 4 meses após a conclusão da administração do DS-8021a, o que for mais longo
  • Mulheres sem potencial para engravidar definidas como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo-estimulante [FSH] simultâneo > 40 mIU/mL e estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] é elegível) . Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos descritos para mulheres com potencial para engravidar se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu estado pós-menopausa, eles podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo
  • Indivíduos do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma começando na triagem e durante todo o período do estudo e pelo menos 4 meses após a administração final do medicamento do estudo. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo
  • Indivíduos do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Com exceção dos medicamentos que estão sob investigação no estudo (por exemplo, tratamento padrão, comparadores ou terapias combinadas), os seguintes medicamentos, tratamentos e procedimentos serão proibidos durante o período de tratamento. O patrocinador deve ser notificado se um sujeito receber qualquer um destes durante o estudo:

  • Outra terapia anticancerígena, incluindo agentes direcionados a moléculas pequenas em 2 semanas ou cinco meias-vidas, o que for mais longo; quimioterapia não especificada de outra forma (incluindo, mas não limitada a quimioterapia citotóxica, conjugados de drogas com anticorpos, terapia com retinóides, terapia hormonal) dentro de 3 semanas; imunoterapia ou anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas; e nitrosureias ou mitomicina C dentro de 6 semanas (o uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer [por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal] é aceitável)
  • Outros agentes terapêuticos em investigação
  • Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte ou radioterapia nas últimas 4 semanas; radiação estereotáxica paliativa dentro de 2 semanas (exceto para radiação paliativa para locais metastáticos conhecidos, desde que não afete a avaliação da resposta ou interrompa o tratamento por mais do que o tempo máximo especificado na seção de modificação de dose)
  • Radioterapia para o tórax (radiação paliativa para locais metastáticos conhecidos na coluna torácica é permitida neste estudo)
  • Uso concomitante de corticosteroides sistêmicos crônicos (IV ou oral) ou outros medicamentos imunossupressores, exceto para o controle de eventos adversos (esteróides inalatórios ou injeções intra-articulares de esteroides são permitidos neste estudo); dose crônica de esteróides de reposição (por exemplo, para aqueles com insuficiência adrenal) são permitidos neste estudo
  • Indivíduos com distúrbios broncopulmonares que requerem uso intermitente de broncodilatadores (como albuterol) não serão excluídos deste estudo
  • O tratamento concomitante com cloroquina ou hidroxicloroquina não é permitido durante o tratamento do estudo devido à preocupação com toxicidades sobrepostas. Se o tratamento com cloroquina e hidroxicloroquina for absolutamente necessário, o tratamento em estudo deve ser interrompido. Se for administrada cloroquina ou hidroxicloroquina, é necessário um período de wash-out de mais de 14 dias antes de reiniciar o tratamento do estudo
• Pacientes com história de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/pneumonite que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem
• Pacientes com comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, entre outros, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar dentro de três meses da inclusão no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC), doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.) artrite reumatóide, Sjogren, sarcoidose, etc.), ou pneumonectomia prévia
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a DS-8201a, os ingredientes inativos do medicamento ou neratinibe
• Pacientes com histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A4 e da glicoproteína P não são elegíveis. Evite o uso concomitante com inibidores da bomba de prótons e substratos da glicoproteína-P. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição, ou insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática (classe II a IV da New York Heart Association)
• Pacientes com prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens) com base na média do eletrocardiograma triplicado de 12 derivações (ECG) de triagem
• Pacientes com doença da córnea clinicamente significativa na opinião do investigador
• Pacientes com derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico que requerem drenagem, derivação peritoneal ou terapia de reinfusão de ascite concentrada e livre de células (CART). (Drenagem e CART não são permitidos dentro de 2 semanas antes da avaliação de triagem) (indicação de GC)
• Pacientes com compressão da medula espinhal
• Pacientes com infecção não controlada que requerem antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos
• Pacientes com toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para grau = < 1 ou linha de base. Indivíduos com toxicidades crônicas de grau 2 podem ser elegíveis a critério do investigador após consulta com o monitor médico do patrocinador ou pessoa designada (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de grau 2)
• Pacientes com abuso de substâncias ou quaisquer outras condições médicas, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas, que possam, na opinião do investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o DS-8201a é um anticorpo HER2 conjugado a um agente inibidor da topoisomerase 1 com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com DS-8201a, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com DS-8201a. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Tratamento prévio com neratinibe ou DS-8201a
• Distúrbio gastrointestinal crônico clinicamente significativo com diarreia como sintoma principal; Diarreia G2 ou maior no início do estudo
• Incapacidade de engolir comprimidos
• Pacientes com malignidade adicional ativa ou história pessoal de malignidade adicional que pode afetar o resultado da doença sob tratamento (pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental a critério do investigador responsável pelo tratamento são permitidos)
• Pacientes com transplante alogênico de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco