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Testando a segurança e tolerabilidade dos medicamentos anticancerígenos Trastuzumab Deruxtecan e Neratinib para cânceres com alterações no gene HER2

3 de setembro de 2026 atualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Ensaio Fase I de DS-8201a (Trastuzumab Deruxtecan) em Combinação com Neratinib em Tumores Sólidos com Alterações HER2

Este estudo de fase I testa a segurança, os efeitos colaterais e a melhor dose de neratinibe em combinação com trastuzumabe deruxtecano no tratamento de pacientes com tumores sólidos que se espalharam para outras partes do corpo (metastáticos) ou que não podem ser removidos por cirurgia (irressecáveis), e têm alterações em um gene chamado receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Neratinib está em uma classe de medicamentos chamados inibidores da quinase. Funciona bloqueando a ação de uma proteína anormal que sinaliza a multiplicação das células tumorais. Isso ajuda a retardar ou impedir a propagação de células tumorais. Trastuzumab deruxtecan está em uma classe de medicamentos chamados conjugados anticorpo-droga. Ela é composta por um anticorpo monoclonal, chamado trastuzumab, ligado a um quimioterápico, chamado deruxtecan. O trastuzumab liga-se às células tumorais HER2 positivas de forma direcionada e administra deruxtecan para as matar. A adição de neratinib ao trastuzumab deruxtecan pode reduzir o câncer com uma alteração no gene HER2.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

OBJETIVO PRIMÁRIO:

I. Avaliar as toxicidades limitantes da dose e determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada de fase 2 (RP2D) de maleato de neratinibe (neratinibe) e trastuzumabe deruxtecano (DS-8201a) em pacientes com tumores sólidos avançados com alterações em HER2 (incluindo superexpressão/amplificação de HER2 e mutações de ativação de HER2 selecionadas).

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Observar e registrar a atividade antitumoral de neratinibe e DS-8201a, conforme medido pela taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta (DoR) e sobrevida livre de progressão (PFS) por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos ( RECIST) 1.1 pela avaliação do investigador e sobrevida global (OS).

II. Avaliar a segurança e tolerabilidade da combinação neratinibe e DS-8201a.

III. Avaliar o efeito do neratinibe na concentração tecidual da carga útil do DS-8201a (DXd/MAAA-1181a) na parte 2 no RP2D escolhido na parte 1 (e potencialmente em uma dose [s] mais baixa de neratinibe) antes e depois da adição de neratinibe ao DS-8201a.

4. Avaliar a farmacocinética de DS-8201a e neratinibe em combinação.

OBJETIVOS EXPLORATÓRIOS:

I. Avaliar a resposta farmacodinâmica ao neratinibe e DS-8201a conforme medido por marcadores de dano de ácido desoxirribonucleico (DNA) induzido por DS-8201a usando gamaH2AX, ensaio de imunofluorescência fosforilado (p)NBS1 (IFA), monitoração de reação múltipla múltipla espectrometria de massa ( Painel de ensaio proteômico baseado em MRM de biomarcadores de vias de resposta de reparo de DNA, indução de apoptose e sinalização de HER2 junto com outros biomarcadores farmacodinâmicos (PD), como caspase3 clivada (apoptose) e TOP1CC (envolvimento de alvo) pendente Rede Nacional de Laboratórios Clínicos (NCLN) disponibilidade de ensaio.

II. Avaliar a expressão quantificável da proteína HER2 de pré-tratamento ou biópsias de tumor de arquivo e na progressão da doença em correlação com a resposta ao tratamento.

III. Avaliar o perfil de mutação do tecido tumoral antes do tratamento e na progressão em correlação com a resposta ao tratamento.

4. Avaliar os perfis de mutação de DNA livre de células (cfDNA) pré-tratamento, C2D1 e na progressão em correlação com a resposta ao tratamento.

ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de neratinibe seguido por um estudo de expansão de dose (DP).

Os pacientes recebem neratinibe por via oral (PO) uma vez ao dia (QD) nos dias 1-21 (dias 8-21 do ciclo 1, depois dias 1-21 em ciclos subsequentes para estudo de DP) de cada ciclo e trastuzumabe deruxtecano por via intravenosa (IV) ao longo de 30 -90 minutos no dia 1 de cada ciclo. Os ciclos se repetem a cada 21 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados a cada 3 meses por pelo menos um ano ou até a morte.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

58

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • California
      • Duarte, California, Estados Unidos, 91010
        • Recrutamento
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Dani R. Castillo
      • Irvine, California, Estados Unidos, 92618
        • Recrutamento
        • City of Hope at Irvine Lennar
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 877-467-3411
        • Investigador principal:
          • Dani R. Castillo
      • Irvine, California, Estados Unidos, 92612
        • Recrutamento
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 877-827-8839
          • E-mail: ucstudy@uci.edu
        • Investigador principal:
          • Farshid Dayyani
      • Lancaster, California, Estados Unidos, 93534
        • Recrutamento
        • City of Hope Antelope Valley
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Dani R. Castillo
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868
        • Recrutamento
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 877-827-8839
          • E-mail: ucstudy@uci.edu
        • Investigador principal:
          • Farshid Dayyani
      • Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
        • Recrutamento
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 916-734-3089
        • Investigador principal:
          • Mili Arora
      • South Pasadena, California, Estados Unidos, 91030
        • Recrutamento
        • City of Hope South Pasadena
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Dani R. Castillo
      • Upland, California, Estados Unidos, 91786
        • Recrutamento
        • City of Hope Upland
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Dani R. Castillo
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
        • Recrutamento
        • UF Health Cancer Institute - Gainesville
        • Investigador principal:
          • Thomas J. George
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 352-273-8010
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Recrutamento
        • Northwestern University
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Aparna Kalyan
    • Kentucky
      • Lexington, Kentucky, Estados Unidos, 40536
        • Recrutamento
        • University of Kentucky/Markey Cancer Center
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 859-257-3379
        • Investigador principal:
          • Reema A. Patel
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Recrutamento
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 877-442-3324
        • Investigador principal:
          • Geoffrey I. Shapiro
    • Missouri
      • St Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Recrutamento
        • Washington University School of Medicine
        • Investigador principal:
          • Andrew Davis
        • Contato:
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • Recrutamento
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Floor Backes
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
        • Recrutamento
        • UPMC Hillman Cancer Center
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 412-647-8073
        • Investigador principal:
          • Sarah E. Taylor
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Recrutamento
        • UT MD Anderson Cancer Center
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Ecaterina E. Ileana Dumbrava
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
        • Recrutamento
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
        • Investigador principal:
          • Nataliya V. Uboha
        • Contato:
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53718
        • Recrutamento
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
        • Investigador principal:
          • Nataliya V. Uboha
        • Contato:

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes

  • Os pacientes devem ter tumores HER2 positivos ou com superexpressão de HER2, conforme definido pelos laboratórios (laboratórios) certificados pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). O requisito específico do status HER2 é descrito abaixo

    • Tumor sólido com superexpressão de HER2 por imuno-histoquímica (IHC) ou amplificação por hibridação in situ (ISH)/sequenciamento ou mutação ativadora (veja abaixo) por sequenciamento de um laboratório certificado pela CLIA (tanto HER2 IHC local quanto dados de sequenciamento necessários, mesmo se a inscrição for baseada em um dos critérios)

      • A superexpressão de HER2 por IHC/ISH seguirá as diretrizes específicas de histologia da American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) para câncer de mama e gástrico. Para histologias tumorais sem diretrizes específicas, os seguintes critérios serão aplicados:

A IHC de HER2 deve ser realizada primeiro, seguida pelos métodos de ISH nos casos que mostram expressão 2+ (equivocada) por IHC. Positivo (IHC 3+) ou negativo (IHC 0 ou 1+) não requer mais testes de ISH. Casos com relação HER2:CEP17 >= 2 ou um número médio de cópias HER2 >= 6,0 sinais por célula são considerados positivos pelo ISH

  • Mutações ativadoras de HER2 conhecidas:

    • G309A/E
    • S310F/Y
    • S653C
    • L755S
    • L755P; T862A
    • Del. 755-759; D769Y/H; V842I
    • V777L
    • L869R
    • H878Y
    • G776V/C

    • Todas as inserções do exon 20, incluindo:

      • A771_Y772insYVMA
      • A775_G776insYVMA
      • P780_Y781insGSP
      • G660D, R678Q, E693K e Q709L
    • V659E
    • G660D
    • V697L
    • T733I
    • I767M
    • D769N
    • Y772_A775dup
    • G778_P780dup
    • L841V
    • L866M
    • H878Y
    • R896C

  • Se uma mutação diferente for identificada, entre em contato com o coordenador do estudo para conferir

    • Sem limitação no número de terapias anteriores; no entanto, pode não ter recebido neratinib ou DS-8201a anteriormente. A terapia anterior direcionada a HER2 diferente de neratinibe ou DS-8201a é permitida (por exemplo, trastuzumabe, pertuzumabe, TDM-1, lapatinibe, etc.)
    • Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de neratinibe em combinação com DS-8201a em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
    • Os pacientes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
    • Hemoglobina >= 9,0 g/dL (>= 8,0 g/dL apenas para câncer gástrico [GC]) (dentro de 14 dias após a inscrição)

  • Nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

    • Leucócitos >= 3.000/mcL (dentro de 14 dias após a inscrição)
    • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de 14 dias após a inscrição)

  • Nenhuma administração de fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

    • Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 14 dias após a inscrição)

  • Nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

    • Albumina sérica >= 2,5 g/dL (dentro de 14 dias após a inscrição)
    • Bilirrubina total = < 1,5 × limite superior normal institucional (LSN), (< 3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada ou metástases hepáticas no início do estudo) (dentro de 14 dias após a inscrição)
    • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN (se houver metástases hepáticas = < 5 x LSN) (dentro de 14 dias de inscrição)
    • Razão normalizada internacional (INR)/tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN institucional (dentro de 14 dias após a inscrição)

  • Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica que possa afetar o INR. Aqueles que estão em anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável por 4 semanas e devem ser considerados dentro da faixa terapêutica

    • Creatinina =< 1,5 x LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2 (usando a equação de Cockcroft-Gault) (dentro de 14 dias após a inscrição)
    • Os pacientes que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem participar SE atenderem aos seguintes requisitos de elegibilidade:
  • Eles devem estar estáveis ​​em seu regime anti-retroviral e devem ser saudáveis ​​do ponto de vista do HIV

  • Eles devem ter uma contagem de CD4 superior a 250 células/mcL nos últimos 6 meses neste mesmo esquema anti-retroviral e não devem ter tido uma contagem de CD4 < 200 células/ul nos últimos 2 anos, a menos que seja considerado relacionado a A supressão da medula óssea induzida por CÂNCER E/OU QUIMIOTERAPIA

    • Para pacientes que receberam quimioterapia nos últimos 6 meses, uma contagem de CD4 < 250 células/ul durante a quimioterapia é permitida, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​durante esta mesma quimioterapia
  • Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 >= 250 células/uL dentro de 7 dias após a inscrição

  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses. Os pacientes infectados pelo HIV devem ser monitorados a cada 12 semanas para carga viral e contagem de CD4

    • Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
    • Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
    • Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se os seguintes critérios forem atendidos: 1) imagem cerebral de acompanhamento feita pelo menos 4 semanas após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão e 2) o paciente não precisar mais esteróides, ou está em uma dose estável de esteróides > 4 semanas
    • Pacientes com metástases cerebrais radiograficamente novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis apenas se não apresentarem sintomas clínicos progressivos e se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia
    • Os pacientes devem ter classificação funcional da New York Heart Association de classe 2B ou melhor
    • Os pacientes devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA) dentro de 28 dias antes da randomização/inscrição
    • Fase de expansão da dose (coorte de DP): os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1
    • Fase de expansão da dose (coorte PD): Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão adequada para biópsia sem risco significativo para o paciente. A lesão biopsiada pode ser a mesma que a lesão avaliável para resposta pelo RECIST 1.1
    • Os pacientes que tiveram efeitos colaterais clinicamente significativos da terapia anterior contra o câncer devem ter recuperado para o grau 1 ou abaixo
    • O anticorpo HER2 conjugado com agentes inibidores da topoisomerase 1, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos; assim, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 1 mês após a última dose de neratinibe, ou pelo menos 7 meses após a última dose de DS-8201a, o que for mais longo (somente mulheres com potencial para engravidar [WOCBP]). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a última dose de neratinibe ou 4 meses após a conclusão da administração do DS-8021a, o que for mais longo
    • Mulheres sem potencial para engravidar definidas como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo-estimulante [FSH] simultâneo > 40 mIU/mL e estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] é elegível) . Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos descritos para mulheres com potencial para engravidar se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu estado pós-menopausa, eles podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo
    • Indivíduos do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma começando na triagem e durante todo o período do estudo e pelo menos 4 meses após a administração final do medicamento do estudo. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo
    • Indivíduos do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo
    • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

  • Com exceção dos medicamentos que estão sob investigação no estudo (por exemplo, tratamento padrão, comparadores ou terapias combinadas), os seguintes medicamentos, tratamentos e procedimentos serão proibidos durante o período de tratamento. O patrocinador deve ser notificado se um sujeito receber qualquer um destes durante o estudo:

    • Outra terapia anticancerígena, incluindo agentes direcionados a moléculas pequenas em 2 semanas ou cinco meias-vidas, o que for mais longo; quimioterapia não especificada de outra forma (incluindo, mas não limitada a quimioterapia citotóxica, conjugados de drogas com anticorpos, terapia com retinóides, terapia hormonal) dentro de 3 semanas; imunoterapia ou anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas; e nitrosureias ou mitomicina C dentro de 6 semanas (o uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer [por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal] é aceitável)
    • Outros agentes terapêuticos em investigação
    • Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte ou radioterapia nas últimas 4 semanas; radiação estereotáxica paliativa dentro de 2 semanas (exceto para radiação paliativa para locais metastáticos conhecidos, desde que não afete a avaliação da resposta ou interrompa o tratamento por mais do que o tempo máximo especificado na seção de modificação de dose)
    • Radioterapia para o tórax (radiação paliativa para locais metastáticos conhecidos na coluna torácica é permitida neste estudo)
    • Uso concomitante de corticosteroides sistêmicos crônicos (IV ou oral) ou outros medicamentos imunossupressores, exceto para o controle de eventos adversos (esteróides inalatórios ou injeções intra-articulares de esteroides são permitidos neste estudo); dose crônica de esteróides de reposição (por exemplo, para aqueles com insuficiência adrenal) são permitidos neste estudo
    • Indivíduos com distúrbios broncopulmonares que requerem uso intermitente de broncodilatadores (como albuterol) não serão excluídos deste estudo
    • O tratamento concomitante com cloroquina ou hidroxicloroquina não é permitido durante o tratamento do estudo devido à preocupação com toxicidades sobrepostas. Se o tratamento com cloroquina e hidroxicloroquina for absolutamente necessário, o tratamento em estudo deve ser interrompido. Se for administrada cloroquina ou hidroxicloroquina, é necessário um período de wash-out de mais de 14 dias antes de reiniciar o tratamento do estudo
  • Pacientes com história de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/pneumonite que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem
  • Pacientes com comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, entre outros, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar dentro de três meses da inclusão no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC), doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.) artrite reumatóide, Sjogren, sarcoidose, etc.), ou pneumonectomia prévia
  • Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a DS-8201a, os ingredientes inativos do medicamento ou neratinibe
  • Pacientes com histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais
  • Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A4 e da glicoproteína P não são elegíveis. Evite o uso concomitante com inibidores da bomba de prótons e substratos da glicoproteína-P. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
  • Pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição, ou insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática (classe II a IV da New York Heart Association)
  • Pacientes com prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens) com base na média do eletrocardiograma triplicado de 12 derivações (ECG) de triagem
  • Pacientes com doença da córnea clinicamente significativa na opinião do investigador
  • Pacientes com derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico que requerem drenagem, derivação peritoneal ou terapia de reinfusão de ascite concentrada e livre de células (CART). (Drenagem e CART não são permitidos dentro de 2 semanas antes da avaliação de triagem) (indicação de GC)
  • Pacientes com compressão da medula espinhal
  • Pacientes com infecção não controlada que requerem antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos
  • Pacientes com toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para grau = < 1 ou linha de base. Indivíduos com toxicidades crônicas de grau 2 podem ser elegíveis a critério do investigador após consulta com o monitor médico do patrocinador ou pessoa designada (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de grau 2)
  • Pacientes com abuso de substâncias ou quaisquer outras condições médicas, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas, que possam, na opinião do investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico
  • Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o DS-8201a é um anticorpo HER2 conjugado a um agente inibidor da topoisomerase 1 com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com DS-8201a, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com DS-8201a. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
  • Tratamento prévio com neratinibe ou DS-8201a
  • Distúrbio gastrointestinal crônico clinicamente significativo com diarreia como sintoma principal; Diarreia G2 ou maior no início do estudo
  • Incapacidade de engolir comprimidos
  • Pacientes com malignidade adicional ativa ou história pessoal de malignidade adicional que pode afetar o resultado da doença sob tratamento (pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental a critério do investigador responsável pelo tratamento são permitidos)
  • Pacientes com transplante alogênico de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Treatment (neratinib, trastuzumab deruxtecan)
Patients receive neratinib PO QD on days 1-21 of each cycle (days 8-21 of cycle 1, then days 1-21 in cycles thereafter for PD cohort) and trastuzumab deruxtecan IV over 30-90 minutes on day 1 of each cycle. Cycles repeat every 21 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients also undergo blood sample collection, CT scan and echocardiography or MUGA scan throughout study. Additionally, patients may undergo a tissue biopsy at baseline if no archival sample available (dose-escalation cohort only), optionally at baseline (pancreatic cohort only), on study (PD cohort only), and optionally at disease progression (all cohorts).
Procedimento: Coleta de bioespécimes
Realizar coleta de sangue
Outros nomes:
  • Coleta de Amostras Biológicas
  • Bioespécime coletado
  • Coleta de amostras
Procedimento: Tomografia Computadorizada
Fazer tomografia computadorizada
Outros nomes:
  • TC
  • GATO
  • Tomografia
  • Tomografia Axial Computadorizada
  • Tomografia computadorizada
  • tomografia
  • Tomografia axial computadorizada (procedimento)
  • Tomografia computadorizada (TC)
  • Diagnóstico Cat Scan
  • Tipo de serviço de varredura de gato diagnóstico
Biológico: Trastuzumabe Deruxtecan
Dado IV
Outros nomes:
  • Enhertu
  • DS-8201a
  • T-DXd
  • DS-8201
  • Fam-trastuzumab Deruxtecan-nxki
  • OMS 10516
Procedimento: Varredura de Aquisição Multigatada
Submeta-se à varredura MUGA
Outros nomes:
  • Varredura de sangue
  • Angiografia com Radionuclídeos de Equilíbrio
  • Imagem de pool de sangue fechado
  • MUGA
  • Ventriculografia com radionuclídeo
  • RNVG
  • Digitalização SIMA
  • Varredura de Aquisição Multigatada Sincronizada
  • Varredura MUGA
  • Varredura de Aquisição Multi-Gated
  • Varredura de ventriculograma com radionuclídeo
  • Varredura de pool de coração fechado
  • Varredura RNV
Medicamento: Maleato de Neratinibe
Dado PO
Outros nomes:
  • Nerlynx
  • 2-Butenamida, N-(4-((3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)fenil)amino)-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil)-4-(dimetilamino)-, (2E) -, (2Z)-2-butenodioato (1:1)
  • HKI-272 Maleato
  • NERATINIB MALEATO ANIDRO
Procedimento: Procedimento de biópsia
Sofrer biópsia
Outros nomes:
  • Bx
  • TIPO DE BIÓPSIA_TIPO
  • Biópsia
Procedimento: Teste de ecocardiografia
Sofrer ecocardiografia
Outros nomes:
  • Ecocardiografia
  • CE

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Incidence of dose limiting toxicities (Part 1, Dose Escalation)
Prazo: In the first 2 cycles in dose escalation of combination of neratinib and trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) (cycle length = 21 days)
Safety endpoints will be listed for each dose level.
In the first 2 cycles in dose escalation of combination of neratinib and trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) (cycle length = 21 days)
Incidence of treatment-emergent adverse events (Part 1, Dose Escalation)
Prazo: In the first 2 cycles of combination of neratinib and DS-8201a (cycle length = 21 days)
Safety endpoints will be listed for each dose level and the tabulations of adverse events will also be produced by severity and by relationship to study drug.
In the first 2 cycles of combination of neratinib and DS-8201a (cycle length = 21 days)
Objective response rate (ORR) (Part 2, Pancreatic Cohort)
Prazo: Up to 1 year
ORR will be determined as the proportion of subjects with a confirmed partial response (PR) or complete response (CR). The ORR and 90% confidence intervals (CIs) will be constructed using the Clopper-Pearson method for ORR to form repeated CIs according to Jennison and Turnbull at the interim analysis and primary analysis, respectively. The nominal p-value from the exact binomial test will also be reported.
Up to 1 year

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Incidência de eventos adversos
Prazo: Até 1 ano
Classificado de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 5.0.
Até 1 ano
Objective response rate
Prazo: Up to 1 year
Defined as the percentage of patients who achieve CR or PR per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1.
Up to 1 year
Duration of response (Pancreatic Expansion Cohort)
Prazo: Time from first documentation of response (CR or PR) until the time of first documentation of disease progression, assessed up to 1 year
By RECIST v 1.1. Summary statistics of DOR will be calculated for responders.
Time from first documentation of response (CR or PR) until the time of first documentation of disease progression, assessed up to 1 year
Progression free survival (Pancreatic Expansion Cohort)
Prazo: Time from first dose to the earlier date of assessment of progression or death by any cause in the absence of progression, assessed up to 1 year
By RECIST v 1.1. Described using Kaplan-Meier product limit methods.
Time from first dose to the earlier date of assessment of progression or death by any cause in the absence of progression, assessed up to 1 year
Overall survival (Pancreatic Expansion Cohort)
Prazo: From date of first dose to the date of death by any cause, assessed up to 1 year
Described using Kaplan-Meier product limit methods.
From date of first dose to the date of death by any cause, assessed up to 1 year
DXd (MAAA-1181a) tissue concentration (Pharmacodynamic [PD] Expansion Cohort)
Prazo: Up to 1 year
Summarized using descriptive statistics (means, median, and standard deviations) at each measurement time point and the change will be compared by paired t-test or Wilcoxon rank-sum test as appropriate.
Up to 1 year
Pharmacokinetic (PK) profiles of DS-8201a and its metabolites (PD Expansion Cohort)
Prazo: Up to 1 year
PK will be analyzed using descriptive statistics. Analysis of variance (ANOVA) and regression model may be used to investigate any possible relationship of PK biomarker levels with anti-tumor efficacy. Endpoint data will be analyzed, reporting the mean, standard deviation, median, minimum, and maximum values.
Up to 1 year
PK profiles of neratinib and its metabolites (PD Expansion Cohort)
Prazo: Up to 1 year
PK will be analyzed using descriptive statistics. ANOVA and regression model may be used to investigate any possible relationship of PK biomarker levels with anti-tumor efficacy. Endpoint data will be analyzed, reporting the mean, standard deviation, median, minimum, and maximum values.
Up to 1 year

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Dano de ácido desoxirribonucleico (DNA)
Prazo: Até 1 ano
Medido pelo ensaio de imunofluorescência Gammah2ax e PNBS1 e PKAP1 no ciclo 1 dia 3-5 e ciclo 2 dias 3-5 biópsias. Outros biomarcadores farmacodinâmicos incluem PARP clivada, caspase 3, p-HER2, sinalização a jusante. Resumido usando estatística descritiva (médias, mediana e desvios padrão) em cada ponto de tempo de medição.
Até 1 ano
Proteína HER2 quantitativa
Prazo: No ciclo 1 dia 3-5 e o ciclo 2 dias 3-5, e na progressão, avaliado até 1 ano (comprimento do ciclo = 21 dias)
Resumido usando estatística descritiva (médias, mediana e desvios padrão) em cada ponto de tempo de medição.
No ciclo 1 dia 3-5 e o ciclo 2 dias 3-5, e na progressão, avaliado até 1 ano (comprimento do ciclo = 21 dias)
Tumor mutation profile (Dose Escalation and PD Cohorts)
Prazo: Before treatment and at progression, assessed up to 1 year
As measured by whole exome sequencing. Summarized using descriptive statistics (means, median, and standard deviations) at each measurement time point.
Before treatment and at progression, assessed up to 1 year
Circulating cell-free DNA (Dose Escalation and PD Cohorts)
Prazo: At pre-treatment, cycle 2 day 1, and at progression, assessed up to 1 year (cycle length = 21 days)
At pre-treatment, cycle 2 day 1, and at progression, assessed up to 1 year (cycle length = 21 days)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Andrew Davis, Yale University Cancer Center LAO

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

5 de outubro de 2022

Conclusão Primária (Estimado)

17 de julho de 2028

Conclusão do estudo (Estimado)

17 de julho de 2028

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

12 de maio de 2022

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

12 de maio de 2022

Primeira postagem (Real)

13 de maio de 2022

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

4 de setembro de 2026

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

3 de setembro de 2026

Última verificação

1 de setembro de 2026

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • NCI-2022-04099 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186689 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
  • 10495 (Outro identificador: CTEP)
  • 202207020

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

"NCI está empenhado em compartilhar dados de acordo com a política do NIH. Para obter mais detalhes sobre como os dados de ensaios clínicos são compartilhados, acesse o link para a página da política de compartilhamento de dados do NIH."

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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