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Testare la sicurezza e la tollerabilità dei farmaci antitumorali Trastuzumab Deruxtecan e Neratinib per i tumori con alterazioni del gene HER2

3 settembre 2026 aggiornato da: National Cancer Institute (NCI)

Studio di fase I di DS-8201a (Trastuzumab Deruxtecan) in combinazione con Neratinib nei tumori solidi con alterazioni di HER2

Questo studio di fase I testa la sicurezza, gli effetti collaterali e la migliore dose di neratinib in combinazione con trastuzumab deruxtecan nel trattamento di pazienti con tumori solidi che si sono diffusi ad altre parti del corpo (metastatici) o che non possono essere rimossi chirurgicamente (non resecabili), e hanno cambiamenti in un gene chiamato recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). Neratinib è in una classe di farmaci chiamati inibitori della chinasi. Funziona bloccando l'azione di una proteina anormale che segnala alle cellule tumorali di moltiplicarsi. Questo aiuta a rallentare o fermare la diffusione delle cellule tumorali. Trastuzumab deruxtecan appartiene a una classe di farmaci chiamati coniugati anticorpo-farmaco. È composto da un anticorpo monoclonale, chiamato trastuzumab, legato a un farmaco chemioterapico, chiamato deruxtecan. Trastuzumab si lega alle cellule tumorali HER2 positive in modo mirato e rilascia deruxtecan per ucciderle. L'aggiunta di neratinib a trastuzumab deruxtecan può essere in grado di ridurre il cancro con un cambiamento nel gene HER2.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVO PRIMARIO:

I. Valutare le tossicità dose-limitanti e determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata di fase 2 (RP2D) di neratinib maleato (neratinib) e trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in pazienti con tumori solidi avanzati che presentano alterazioni di HER2 (incluso sovraespressione/amplificazione di HER2 e mutazioni attivanti HER2 selezionate).

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Osservare e registrare l'attività antitumorale di neratinib e DS-8201a, misurata dal tasso di risposta obiettiva (ORR), dalla durata della risposta (DoR) e dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi ( RECIST) 1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore e la sopravvivenza globale (OS).

II. Per valutare la sicurezza e la tollerabilità per la combinazione neratinib e DS-8201a.

III. Valutare l'effetto di neratinib sulla concentrazione tissutale del carico utile DS-8201a (DXd/MAAA-1181a) nella parte 2 all'RP2D scelto nella parte 1 (e potenzialmente a una dose(e) inferiore di neratinib) prima e dopo l'aggiunta di neratinib a DS-8201a.

IV. Per valutare la farmacocinetica di DS-8201a e neratinib in combinazione.

OBIETTIVI ESPLORATORI:

I. Per valutare la risposta farmacodinamica a neratinib e DS-8201a misurata dai marcatori del danno dell'acido deossiribonucleico (DNA) indotto da DS-8201a utilizzando gammaH2AX, test di immunofluorescenza (IFA) fosforilato (p)NBS1, spettrometria di massa di monitoraggio della reazione multipla multiplex ( Pannello di analisi proteomica basato su MRM dei biomarcatori del percorso di risposta della riparazione del DNA, induzione dell'apoptosi e segnalazione HER2 insieme ad altri biomarcatori farmacodinamici (PD) come la caspasi3 scissa (apoptosi) e TOP1CC (coinvolgimento target) in attesa del National Clinical Laboratory Network (NCLN) disponibilità del saggio.

II. Per valutare l'espressione quantificabile della proteina HER2 delle biopsie tumorali pre-trattamento o d'archivio e alla progressione della malattia in correlazione con la risposta al trattamento.

III. Per valutare il profilo di mutazione del tessuto tumorale pre-trattamento e alla progressione in correlazione con la risposta al trattamento.

IV. Per valutare i profili di mutazione del DNA libero circolante (cfDNA) prima del trattamento, C2D1 e alla progressione in correlazione con la risposta al trattamento.

SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose di neratinib seguito da uno studio di espansione della dose (PD).

I pazienti ricevono neratinib per via orale (PO) una volta al giorno (QD) nei giorni 1-21 (giorni 8-21 del ciclo 1, quindi giorni 1-21 nei cicli successivi per lo studio PD) di ciascun ciclo e trastuzumab deruxtecan per via endovenosa (IV) oltre 30 -90 minuti il ​​giorno 1 di ogni ciclo. I cicli si ripetono ogni 21 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti ogni 3 mesi per almeno un anno o fino alla morte.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

58

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Duarte, California, Stati Uniti, 91010
        • Reclutamento
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Dani R. Castillo
      • Irvine, California, Stati Uniti, 92618
        • Reclutamento
        • City of Hope at Irvine Lennar
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 877-467-3411
        • Investigatore principale:
          • Dani R. Castillo
      • Irvine, California, Stati Uniti, 92612
        • Reclutamento
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 877-827-8839
          • Email: ucstudy@uci.edu
        • Investigatore principale:
          • Farshid Dayyani
      • Lancaster, California, Stati Uniti, 93534
        • Reclutamento
        • City of Hope Antelope Valley
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Dani R. Castillo
      • Orange, California, Stati Uniti, 92868
        • Reclutamento
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 877-827-8839
          • Email: ucstudy@uci.edu
        • Investigatore principale:
          • Farshid Dayyani
      • Sacramento, California, Stati Uniti, 95817
        • Reclutamento
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 916-734-3089
        • Investigatore principale:
          • Mili Arora
      • South Pasadena, California, Stati Uniti, 91030
        • Reclutamento
        • City of Hope South Pasadena
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Dani R. Castillo
      • Upland, California, Stati Uniti, 91786
        • Reclutamento
        • City of Hope Upland
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Dani R. Castillo
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Stati Uniti, 32610
        • Reclutamento
        • UF Health Cancer Institute - Gainesville
        • Investigatore principale:
          • Thomas J. George
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 352-273-8010
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
        • Reclutamento
        • Northwestern University
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Aparna Kalyan
    • Kentucky
      • Lexington, Kentucky, Stati Uniti, 40536
        • Reclutamento
        • University of Kentucky/Markey Cancer Center
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 859-257-3379
        • Investigatore principale:
          • Reema A. Patel
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
        • Reclutamento
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 877-442-3324
        • Investigatore principale:
          • Geoffrey I. Shapiro
    • Missouri
      • St Louis, Missouri, Stati Uniti, 63110
        • Reclutamento
        • Washington University School of Medicine
        • Investigatore principale:
          • Andrew Davis
        • Contatto:
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Stati Uniti, 43210
        • Reclutamento
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Floor Backes
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Stati Uniti, 15232
        • Reclutamento
        • UPMC Hillman Cancer Center
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 412-647-8073
        • Investigatore principale:
          • Sarah E. Taylor
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • Reclutamento
        • UT MD Anderson Cancer Center
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Ecaterina E. Ileana Dumbrava
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Stati Uniti, 53792
        • Reclutamento
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
        • Investigatore principale:
          • Nataliya V. Uboha
        • Contatto:
      • Madison, Wisconsin, Stati Uniti, 53718
        • Reclutamento
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
        • Investigatore principale:
          • Nataliya V. Uboha
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistano o non siano più efficaci

  • I pazienti devono avere tumori HER2-positivi o con sovraespressione di HER2 come definito dai laboratori (laboratori) certificati dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Il requisito specifico dello stato HER2 è descritto di seguito

    • Tumore solido con sovraespressione di HER2 mediante immunoistochimica (IHC) o amplificazione mediante ibridazione in situ (ISH)/sequenziamento o mutazione attivante (vedi sotto) mediante sequenziamento da un laboratorio certificato CLIA (sono richiesti sia IHC HER2 locale che dati di sequenziamento anche se l'arruolamento si basa su uno dei criteri)

      • La sovraespressione di HER2 mediante IHC/ISH seguirà le linee guida istologiche specifiche dell'American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) per i tumori della mammella e dello stomaco. Per le istologie tumorali senza linee guida specifiche si applicheranno i seguenti criteri:

HER2 IHC deve essere eseguito per primo, seguito dai metodi ISH nei casi che mostrano un'espressione 2+ (equivoca) mediante IHC. Positivo (IHC 3+) o negativo (IHC 0 o 1+) non richiedono ulteriori test ISH. I casi con rapporto HER2:CEP17 >= 2 o un numero medio di copie HER2 >= 6,0 segnali per cellula sono considerati positivi dall'ISH

  • Mutazioni attivanti note di HER2:

    • G309A/E
    • S310F/Y
    • S653C
    • L755S
    • L755P; T862A
    • Del.755-759; D769Y/H; V842I
    • V777L
    • L869R
    • H878Y
    • G776V/C

    • Tutte le inserzioni dell'esone 20, tra cui:

      • A771_Y772insYVMA
      • A775_G776insYVMA
      • P780_Y781insGSP
      • G660D, R678Q, E693K e Q709L
    • V659E
    • G660D
    • V697L
    • T733I
    • I767M
    • D769N
    • Y772_A775dup
    • G778_P780dup
    • L841V
    • L866M
    • H878Y
    • R896C

  • Se viene identificata una mutazione diversa, contattare la cattedra di studio per il conferimento

    • Nessuna limitazione sul numero di terapie precedenti; tuttavia, potrebbe non aver ricevuto in precedenza neratinib o DS-8201a. È consentita una precedente terapia mirata a HER2 diversa da neratinib o DS-8201a (ad esempio, trastuzumab, pertuzumab, TDM-1, lapatinib, ecc.)
    • Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di neratinib in combinazione con DS-8201a in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
    • I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
    • Emoglobina >= 9,0 g/dL (>= 8,0 g/dL solo per carcinoma gastrico [GC]) (entro 14 giorni dall'arruolamento)

  • Non sono consentite trasfusioni con globuli rossi o piastrine entro 1 settimana prima della valutazione di screening

    • Leucociti >= 3.000/mcL (entro 14 giorni dall'arruolamento)
    • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 14 giorni dall'arruolamento)

  • Non è consentita la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) entro 1 settimana prima della valutazione di screening

    • Piastrine >= 100.000/mcL (entro 14 giorni dall'arruolamento)

  • Non sono consentite trasfusioni con globuli rossi o piastrine entro 1 settimana prima della valutazione di screening

    • Albumina sierica >= 2,5 g/dL (entro 14 giorni dall'arruolamento)
    • Bilirubina totale = <1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN), (<3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata o metastasi epatiche al basale) (entro 14 giorni dall'arruolamento)
    • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche = < 5 x ULN) (entro 14 giorni di iscrizione)
    • Rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =<1,5 x ULN istituzionale (entro 14 giorni dall'arruolamento)

  • Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici che possono influire sull'INR. Coloro che sono in terapia anticoagulante devono assumere una dose stabile per 4 settimane e devono essere considerati all'interno del range terapeutico

    • Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale O Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 30 mL/min/1,73 m^2 (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) (entro 14 giorni dall'iscrizione)
    • I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE soddisfano i seguenti requisiti di idoneità:
  • Devono essere stabili con il loro regime antiretrovirale e devono essere sani dal punto di vista dell'HIV

  • Devono avere una conta dei CD4 superiore a 250 cell/mcL negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime antiretrovirale e non devono aver avuto una conta dei CD4 < 200 cell/ul negli ultimi 2 anni, a meno che non sia stata ritenuta correlata a LA SOPPRESSIONE DEL MIDOLLO INDOTTA DA CANCRO E/O CHEMIOTERAPIA

    • Per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia negli ultimi 6 mesi, è consentita una conta di CD4 < 250 cellule/ul durante la chemioterapia, a condizione che le cariche virali non siano rilevabili durante la stessa chemioterapia
  • Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta di CD4 >= 250 cellule/uL entro 7 giorni dall'arruolamento

  • Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un'infezione opportunistica e non devono aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi I pazienti con infezione da HIV devono essere monitorati ogni 12 settimane per la carica virale e la conta dei CD4

    • Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
    • I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
    • I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se sono soddisfatti i seguenti criteri: 1) l'imaging cerebrale di follow-up eseguito almeno nelle 4 settimane dopo che la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione e 2) il paziente non necessita più steroidi o assume una dose stabile di steroidi > 4 settimane
    • I pazienti con metastasi cerebrali radiograficamente nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono ammissibili solo se non presentano sintomi clinici progressivi e se il medico curante determina che non è necessario un trattamento immediato specifico del sistema nervoso centrale ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia
    • I pazienti devono rientrare nella classificazione funzionale della New York Heart Association di classe 2B o superiore
    • I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% tramite un ecocardiogramma (ECHO) o una scansione di acquisizione multigated (MUGA) entro 28 giorni prima della randomizzazione/arruolamento
    • Fase di espansione della dose (coorte PD): i pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1
    • Fase di espansione della dose (coorte PD): i pazienti devono avere almeno una lesione adatta alla biopsia senza rischi significativi per il paziente. La lesione biopsiabile può essere la stessa della lesione valutabile per la risposta secondo RECIST 1.1
    • I pazienti che hanno avuto effetti collaterali clinicamente significativi da una precedente terapia antitumorale devono essere guariti al grado 1 o inferiore
    • È noto che l'anticorpo HER2 coniugato con un inibitore della topoisomerasi 1 e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono teratogeni; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di neratinib, o almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di DS-8201a, qualunque sia il più lungo (solo donne in età fertile [WOCBP]). Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo l'ultima dose di neratinib o 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di DS-8021a, a seconda di quale sia il più lungo
    • Donne in età non fertile definite come donne in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi dubbi, un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] è confermativo) . Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi delineati per le donne in età fertile se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo
    • I soggetti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. La conservazione dello sperma deve essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio
    • I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dello screening e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio
    • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

  • Ad eccezione dei farmaci oggetto di indagine nello studio (ad es. standard di cura, farmaci di confronto o terapie combinate), i seguenti farmaci, trattamenti e procedure saranno vietati durante il periodo di trattamento. Lo sponsor deve essere informato se un soggetto riceve uno di questi durante lo studio:

    • Altre terapie antitumorali, inclusi agenti mirati a piccole molecole entro 2 settimane o cinque emivite, a seconda di quale sia la più lunga; chemioterapia altrimenti non specificata (incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, chemioterapia citotossica, coniugati di farmaci anticorpali, terapia con retinoidi, terapia ormonale) entro 3 settimane; immunoterapia o anticorpi monoclonali entro 4 settimane; e nitrosurea o mitomicina C entro 6 settimane (l'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro [ad esempio, insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva] è accettabile)
    • Altri agenti terapeutici sperimentali
    • Pazienti che hanno subito interventi chirurgici importanti o radiazioni entro 4 settimane; radiazioni stereotassiche palliative entro 2 settimane (ad eccezione delle radiazioni palliative a siti metastatici noti, purché non influiscano sulla valutazione della risposta o interrompano il trattamento per un tempo superiore a quello massimo specificato nella sezione sulla modifica della dose)
    • Radioterapia al torace (in questo studio è consentita la radiazione palliativa a siti metastatici noti nella colonna vertebrale toracica)
    • Uso concomitante di corticosteroidi sistemici cronici (IV o orali) o altri farmaci immunosoppressori ad eccezione della gestione di eventi avversi (in questo studio sono consentiti steroidi per via inalatoria o iniezioni di steroidi intra-articolari); in questo studio sono consentiti steroidi a dose sostitutiva cronica (ad esempio, per quelli con insufficienza surrenalica).
    • I soggetti con disturbi broncopolmonari che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori (come il salbutamolo) non saranno esclusi da questo studio
    • Il trattamento concomitante con clorochina o idrossiclorochina non è consentito durante il trattamento in studio a causa della preoccupazione per la sovrapposizione di tossicità. Se il trattamento con clorochina e trattamento con idrossiclorochina è assolutamente necessario, il trattamento in studio deve essere interrotto. Se viene somministrata clorochina o idrossiclorochina, è necessario un periodo di wash-out superiore a 14 giorni prima di riprendere il trattamento in studio
  • Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, con ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening
  • Pazienti con compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti inclusi, ma non limitati a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (es. emboli polmonari entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, grave broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.) e qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con potenziale coinvolgimento polmonare (ad es. artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.), o precedente pneumonectomia
  • Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a DS-8201a, agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico o a neratinib
  • Pazienti con anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali
  • I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori moderati o forti del CYP3A4 e della glicoproteina P non sono idonei. Evitare l'uso concomitante con inibitori della pompa protonica e substrati della glicoproteina P. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
  • Pazienti con anamnesi di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'arruolamento o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) (classe da II a IV della New York Heart Association)
  • Pazienti con un prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) a > 470 ms (femmine) o > 450 ms (maschi) in base alla media dell'elettrocardiogramma (ECG) triplicato di screening a 12 derivazioni
  • Pazienti con malattia corneale clinicamente significativa secondo il parere dello sperimentatore
  • Pazienti con versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che richiede drenaggio, shunt peritoneale o terapia di reinfusione di ascite concentrata e priva di cellule (CART). (Drenaggio e CART non sono consentiti entro 2 settimane prima della valutazione di screening) (indicazione GC)
  • Pazienti con compressione del midollo spinale
  • Pazienti con un'infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antimicotici
  • Pazienti con tossicità irrisolte dalla precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al grado = < 1 o al basale. I soggetti con tossicità cronica di grado 2 possono essere ammissibili a discrezione dello sperimentatore dopo aver consultato il monitor medico sponsor o designato (ad esempio, neuropatia indotta da chemioterapia di grado 2)
  • Pazienti con abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative, che possono, a parere dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico
  • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché DS-8201a è un anticorpo HER2 coniugato a un agente inibitore della topoisomerasi 1 con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con DS-8201a, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con DS-8201a. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
  • Precedente trattamento con neratinib o DS-8201a
  • Disturbo gastrointestinale cronico clinicamente significativo con diarrea come sintomo principale; Diarrea G2 o superiore al basale
  • Incapacità di deglutire le compresse
  • Pazienti con tumore maligno aggiuntivo attivo o una storia personale di tumore maligno aggiuntivo che può influenzare l'esito della malattia in trattamento (pazienti con tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale a discrezione dello sperimentatore curante sono consentiti)
  • Pazienti con precedente trapianto di organi allogenici incluso trapianto allogenico di cellule staminali

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Treatment (neratinib, trastuzumab deruxtecan)
Patients receive neratinib PO QD on days 1-21 of each cycle (days 8-21 of cycle 1, then days 1-21 in cycles thereafter for PD cohort) and trastuzumab deruxtecan IV over 30-90 minutes on day 1 of each cycle. Cycles repeat every 21 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients also undergo blood sample collection, CT scan and echocardiography or MUGA scan throughout study. Additionally, patients may undergo a tissue biopsy at baseline if no archival sample available (dose-escalation cohort only), optionally at baseline (pancreatic cohort only), on study (PD cohort only), and optionally at disease progression (all cohorts).
Procedura: Raccolta di campioni biologici
Sottoponiti al prelievo di campioni di sangue
Altri nomi:
  • Raccolta di campioni biologici
  • Biocampione raccolto
  • Raccolta di campioni
  • Raccolta campione
Procedura: Tomografia computerizzata
Sottoponiti a TAC
Altri nomi:
  • CT
  • GATTO
  • TAC
  • Tomografia assiale computerizzata
  • Tomografia computerizzata
  • tomografia
  • Tomografia assiale computerizzata (procedura)
  • Scansione tomografia computerizzata (CT).
  • Scansione CAT diagnostica
  • Tipo di servizio di scansione CAT diagnostica
Biologico: Trastuzumab Deruxtecan
Dato IV
Altri nomi:
  • Enhertu
  • DS-8201a
  • T-DXd
  • DS-8201
  • Fam-trastuzumab Deruxtecan-nxki
  • OMS 10516
Procedura: Scansione di acquisizione multigate
Sottoponiti alla scansione MUGA
Altri nomi:
  • Scansione della pozza di sangue
  • Angiografia con radionuclidi di equilibrio
  • Imaging del pool di sangue recintato
  • MUGA
  • Ventricolografia con radionuclidi
  • RNVG
  • Scansione SIMA
  • Scansione di acquisizione multigate sincronizzata
  • Scansione MUGA
  • Scansione di acquisizione multi-gate
  • Scansione del ventricologramma con radionuclidi
  • Scansione del pool cardiaco recintato
  • Scansione RNV
Droga: Neratinib maleato
Dato PO
Altri nomi:
  • Nerlynx
  • 2-butenammide, N-(4-((3-cloro-4-(2-piridinilmetossi)fenil)ammino)-3-ciano-7-etossi-6-chinolinil)-4-(dimetilammino)-, (2E) -, (2Z)-2-butenedioato (1:1)
  • HKI-272 Maleato
  • NERATINIB MALEATO ANIDRO
Procedura: Procedura di biopsia
Sottoporsi a biopsia
Altri nomi:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopsia
Procedura: Test dell'ecocardiografia
Sotto l'ecocardiografia
Altri nomi:
  • Ecocardiografia
  • CE

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidence of dose limiting toxicities (Part 1, Dose Escalation)
Lasso di tempo: In the first 2 cycles in dose escalation of combination of neratinib and trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) (cycle length = 21 days)
Safety endpoints will be listed for each dose level.
In the first 2 cycles in dose escalation of combination of neratinib and trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) (cycle length = 21 days)
Incidence of treatment-emergent adverse events (Part 1, Dose Escalation)
Lasso di tempo: In the first 2 cycles of combination of neratinib and DS-8201a (cycle length = 21 days)
Safety endpoints will be listed for each dose level and the tabulations of adverse events will also be produced by severity and by relationship to study drug.
In the first 2 cycles of combination of neratinib and DS-8201a (cycle length = 21 days)
Objective response rate (ORR) (Part 2, Pancreatic Cohort)
Lasso di tempo: Up to 1 year
ORR will be determined as the proportion of subjects with a confirmed partial response (PR) or complete response (CR). The ORR and 90% confidence intervals (CIs) will be constructed using the Clopper-Pearson method for ORR to form repeated CIs according to Jennison and Turnbull at the interim analysis and primary analysis, respectively. The nominal p-value from the exact binomial test will also be reported.
Up to 1 year

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza di eventi avversi
Lasso di tempo: Fino a 1 anno
Classificato secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5.0 del National Cancer Institute.
Fino a 1 anno
Objective response rate
Lasso di tempo: Up to 1 year
Defined as the percentage of patients who achieve CR or PR per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1.
Up to 1 year
Duration of response (Pancreatic Expansion Cohort)
Lasso di tempo: Time from first documentation of response (CR or PR) until the time of first documentation of disease progression, assessed up to 1 year
By RECIST v 1.1. Summary statistics of DOR will be calculated for responders.
Time from first documentation of response (CR or PR) until the time of first documentation of disease progression, assessed up to 1 year
Progression free survival (Pancreatic Expansion Cohort)
Lasso di tempo: Time from first dose to the earlier date of assessment of progression or death by any cause in the absence of progression, assessed up to 1 year
By RECIST v 1.1. Described using Kaplan-Meier product limit methods.
Time from first dose to the earlier date of assessment of progression or death by any cause in the absence of progression, assessed up to 1 year
Overall survival (Pancreatic Expansion Cohort)
Lasso di tempo: From date of first dose to the date of death by any cause, assessed up to 1 year
Described using Kaplan-Meier product limit methods.
From date of first dose to the date of death by any cause, assessed up to 1 year
DXd (MAAA-1181a) tissue concentration (Pharmacodynamic [PD] Expansion Cohort)
Lasso di tempo: Up to 1 year
Summarized using descriptive statistics (means, median, and standard deviations) at each measurement time point and the change will be compared by paired t-test or Wilcoxon rank-sum test as appropriate.
Up to 1 year
Pharmacokinetic (PK) profiles of DS-8201a and its metabolites (PD Expansion Cohort)
Lasso di tempo: Up to 1 year
PK will be analyzed using descriptive statistics. Analysis of variance (ANOVA) and regression model may be used to investigate any possible relationship of PK biomarker levels with anti-tumor efficacy. Endpoint data will be analyzed, reporting the mean, standard deviation, median, minimum, and maximum values.
Up to 1 year
PK profiles of neratinib and its metabolites (PD Expansion Cohort)
Lasso di tempo: Up to 1 year
PK will be analyzed using descriptive statistics. ANOVA and regression model may be used to investigate any possible relationship of PK biomarker levels with anti-tumor efficacy. Endpoint data will be analyzed, reporting the mean, standard deviation, median, minimum, and maximum values.
Up to 1 year

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Danno acido deossiribonucleico (DNA)
Lasso di tempo: Fino a 1 anno
Misurati dal test di immunofluorescenza GammaH2AX e PNBS1 e PKAP1 al ciclo 1 giorni 3-5 e ciclo 2 giorni 3-5 biopsie. Altri biomarcatori farmacodinamici includono PARP scissi, Caspase 3, P-Her2, segnalazione a valle. Riassunto utilizzando statistiche descrittive (medie, mediane e deviazioni standard) ad ogni punto temporale di misurazione.
Fino a 1 anno
Proteina quantitativa HER2
Lasso di tempo: Al ciclo 1 giorni 3-5 e ciclo 2 giorni 3-5 e in progressione, valutato fino a 1 anno (lunghezza del ciclo = 21 giorni)
Riassunto utilizzando statistiche descrittive (medie, mediane e deviazioni standard) ad ogni punto temporale di misurazione.
Al ciclo 1 giorni 3-5 e ciclo 2 giorni 3-5 e in progressione, valutato fino a 1 anno (lunghezza del ciclo = 21 giorni)
Tumor mutation profile (Dose Escalation and PD Cohorts)
Lasso di tempo: Before treatment and at progression, assessed up to 1 year
As measured by whole exome sequencing. Summarized using descriptive statistics (means, median, and standard deviations) at each measurement time point.
Before treatment and at progression, assessed up to 1 year
Circulating cell-free DNA (Dose Escalation and PD Cohorts)
Lasso di tempo: At pre-treatment, cycle 2 day 1, and at progression, assessed up to 1 year (cycle length = 21 days)
At pre-treatment, cycle 2 day 1, and at progression, assessed up to 1 year (cycle length = 21 days)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Investigatori

  • Investigatore principale: Andrew Davis, Yale University Cancer Center LAO

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

5 ottobre 2022

Completamento primario (Stimato)

17 luglio 2028

Completamento dello studio (Stimato)

17 luglio 2028

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

12 maggio 2022

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 maggio 2022

Primo Inserito (Effettivo)

13 maggio 2022

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

4 settembre 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

3 settembre 2026

Ultimo verificato

1 settembre 2026

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • NCI-2022-04099 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186689 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
  • 10495 (Altro identificatore: CTEP)
  • 202207020

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

"NCI si impegna a condividere i dati in conformità con la politica NIH. Per maggiori dettagli su come vengono condivisi i dati della sperimentazione clinica, accedere al collegamento alla pagina della politica di condivisione dei dati NIH.

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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