Testare la sicurezza e la tollerabilità dei farmaci antitumorali Trastuzumab Deruxtecan e Neratinib per i tumori con alterazioni del gene HER2

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistano o non siano più efficaci

• I pazienti devono avere tumori HER2-positivi o con sovraespressione di HER2 come definito dai laboratori (laboratori) certificati dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Il requisito specifico dello stato HER2 è descritto di seguito

  • Tumore solido con sovraespressione di HER2 mediante immunoistochimica (IHC) o amplificazione mediante ibridazione in situ (ISH)/sequenziamento o mutazione attivante (vedi sotto) mediante sequenziamento da un laboratorio certificato CLIA (sono richiesti sia IHC HER2 locale che dati di sequenziamento anche se l'arruolamento si basa su uno dei criteri)

    • La sovraespressione di HER2 mediante IHC/ISH seguirà le linee guida istologiche specifiche dell'American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) per i tumori della mammella e dello stomaco. Per le istologie tumorali senza linee guida specifiche si applicheranno i seguenti criteri:

HER2 IHC deve essere eseguito per primo, seguito dai metodi ISH nei casi che mostrano un'espressione 2+ (equivoca) mediante IHC. Positivo (IHC 3+) o negativo (IHC 0 o 1+) non richiedono ulteriori test ISH. I casi con rapporto HER2:CEP17 >= 2 o un numero medio di copie HER2 >= 6,0 segnali per cellula sono considerati positivi dall'ISH

• Mutazioni attivanti note di HER2:

  • G309A/E
  • S310F/Y
  • S653C
  • L755S
  • L755P; T862A
  • Del.755-759; D769Y/H; V842I
  • V777L
  • L869R
  • H878Y
  • G776V/C

  • Tutte le inserzioni dell'esone 20, tra cui:

    • A771_Y772insYVMA
    • A775_G776insYVMA
    • P780_Y781insGSP
    • G660D, R678Q, E693K e Q709L
  • V659E
  • G660D
  • V697L
  • T733I
  • I767M
  • D769N
  • Y772_A775dup
  • G778_P780dup
  • L841V
  • L866M
  • H878Y
  • R896C

• Se viene identificata una mutazione diversa, contattare la cattedra di studio per il conferimento

  • Nessuna limitazione sul numero di terapie precedenti; tuttavia, potrebbe non aver ricevuto in precedenza neratinib o DS-8201a. È consentita una precedente terapia mirata a HER2 diversa da neratinib o DS-8201a (ad esempio, trastuzumab, pertuzumab, TDM-1, lapatinib, ecc.)
  • Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di neratinib in combinazione con DS-8201a in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
  • I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
  • Emoglobina >= 9,0 g/dL (>= 8,0 g/dL solo per carcinoma gastrico [GC]) (entro 14 giorni dall'arruolamento)

• Non sono consentite trasfusioni con globuli rossi o piastrine entro 1 settimana prima della valutazione di screening

  • Leucociti >= 3.000/mcL (entro 14 giorni dall'arruolamento)
  • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 14 giorni dall'arruolamento)

• Non è consentita la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) entro 1 settimana prima della valutazione di screening

  • Piastrine >= 100.000/mcL (entro 14 giorni dall'arruolamento)

• Non sono consentite trasfusioni con globuli rossi o piastrine entro 1 settimana prima della valutazione di screening

  • Albumina sierica >= 2,5 g/dL (entro 14 giorni dall'arruolamento)
  • Bilirubina totale = <1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN), (<3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata o metastasi epatiche al basale) (entro 14 giorni dall'arruolamento)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche = < 5 x ULN) (entro 14 giorni di iscrizione)
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =<1,5 x ULN istituzionale (entro 14 giorni dall'arruolamento)

• Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici che possono influire sull'INR. Coloro che sono in terapia anticoagulante devono assumere una dose stabile per 4 settimane e devono essere considerati all'interno del range terapeutico

  • Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale O Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 30 mL/min/1,73 m^2 (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) (entro 14 giorni dall'iscrizione)
  • I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE soddisfano i seguenti requisiti di idoneità:
• Devono essere stabili con il loro regime antiretrovirale e devono essere sani dal punto di vista dell'HIV

• Devono avere una conta dei CD4 superiore a 250 cell/mcL negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime antiretrovirale e non devono aver avuto una conta dei CD4 < 200 cell/ul negli ultimi 2 anni, a meno che non sia stata ritenuta correlata a LA SOPPRESSIONE DEL MIDOLLO INDOTTA DA CANCRO E/O CHEMIOTERAPIA

  • Per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia negli ultimi 6 mesi, è consentita una conta di CD4 < 250 cellule/ul durante la chemioterapia, a condizione che le cariche virali non siano rilevabili durante la stessa chemioterapia
• Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta di CD4 >= 250 cellule/uL entro 7 giorni dall'arruolamento

• Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un'infezione opportunistica e non devono aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi I pazienti con infezione da HIV devono essere monitorati ogni 12 settimane per la carica virale e la conta dei CD4

  • Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
  • I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
  • I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se sono soddisfatti i seguenti criteri: 1) l'imaging cerebrale di follow-up eseguito almeno nelle 4 settimane dopo che la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione e 2) il paziente non necessita più steroidi o assume una dose stabile di steroidi > 4 settimane
  • I pazienti con metastasi cerebrali radiograficamente nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono ammissibili solo se non presentano sintomi clinici progressivi e se il medico curante determina che non è necessario un trattamento immediato specifico del sistema nervoso centrale ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia
  • I pazienti devono rientrare nella classificazione funzionale della New York Heart Association di classe 2B o superiore
  • I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% tramite un ecocardiogramma (ECHO) o una scansione di acquisizione multigated (MUGA) entro 28 giorni prima della randomizzazione/arruolamento
  • Fase di espansione della dose (coorte PD): i pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1
  • Fase di espansione della dose (coorte PD): i pazienti devono avere almeno una lesione adatta alla biopsia senza rischi significativi per il paziente. La lesione biopsiabile può essere la stessa della lesione valutabile per la risposta secondo RECIST 1.1
  • I pazienti che hanno avuto effetti collaterali clinicamente significativi da una precedente terapia antitumorale devono essere guariti al grado 1 o inferiore
  • È noto che l'anticorpo HER2 coniugato con un inibitore della topoisomerasi 1 e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono teratogeni; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di neratinib, o almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di DS-8201a, qualunque sia il più lungo (solo donne in età fertile [WOCBP]). Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo l'ultima dose di neratinib o 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di DS-8021a, a seconda di quale sia il più lungo
  • Donne in età non fertile definite come donne in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi dubbi, un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] è confermativo) . Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi delineati per le donne in età fertile se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo
  • I soggetti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. La conservazione dello sperma deve essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio
  • I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dello screening e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Ad eccezione dei farmaci oggetto di indagine nello studio (ad es. standard di cura, farmaci di confronto o terapie combinate), i seguenti farmaci, trattamenti e procedure saranno vietati durante il periodo di trattamento. Lo sponsor deve essere informato se un soggetto riceve uno di questi durante lo studio:

  • Altre terapie antitumorali, inclusi agenti mirati a piccole molecole entro 2 settimane o cinque emivite, a seconda di quale sia la più lunga; chemioterapia altrimenti non specificata (incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, chemioterapia citotossica, coniugati di farmaci anticorpali, terapia con retinoidi, terapia ormonale) entro 3 settimane; immunoterapia o anticorpi monoclonali entro 4 settimane; e nitrosurea o mitomicina C entro 6 settimane (l'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro [ad esempio, insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva] è accettabile)
  • Altri agenti terapeutici sperimentali
  • Pazienti che hanno subito interventi chirurgici importanti o radiazioni entro 4 settimane; radiazioni stereotassiche palliative entro 2 settimane (ad eccezione delle radiazioni palliative a siti metastatici noti, purché non influiscano sulla valutazione della risposta o interrompano il trattamento per un tempo superiore a quello massimo specificato nella sezione sulla modifica della dose)
  • Radioterapia al torace (in questo studio è consentita la radiazione palliativa a siti metastatici noti nella colonna vertebrale toracica)
  • Uso concomitante di corticosteroidi sistemici cronici (IV o orali) o altri farmaci immunosoppressori ad eccezione della gestione di eventi avversi (in questo studio sono consentiti steroidi per via inalatoria o iniezioni di steroidi intra-articolari); in questo studio sono consentiti steroidi a dose sostitutiva cronica (ad esempio, per quelli con insufficienza surrenalica).
  • I soggetti con disturbi broncopolmonari che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori (come il salbutamolo) non saranno esclusi da questo studio
  • Il trattamento concomitante con clorochina o idrossiclorochina non è consentito durante il trattamento in studio a causa della preoccupazione per la sovrapposizione di tossicità. Se il trattamento con clorochina e trattamento con idrossiclorochina è assolutamente necessario, il trattamento in studio deve essere interrotto. Se viene somministrata clorochina o idrossiclorochina, è necessario un periodo di wash-out superiore a 14 giorni prima di riprendere il trattamento in studio
• Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, con ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening
• Pazienti con compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti inclusi, ma non limitati a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (es. emboli polmonari entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, grave broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.) e qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con potenziale coinvolgimento polmonare (ad es. artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.), o precedente pneumonectomia
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a DS-8201a, agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico o a neratinib
• Pazienti con anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori moderati o forti del CYP3A4 e della glicoproteina P non sono idonei. Evitare l'uso concomitante con inibitori della pompa protonica e substrati della glicoproteina P. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con anamnesi di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'arruolamento o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) (classe da II a IV della New York Heart Association)
• Pazienti con un prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) a > 470 ms (femmine) o > 450 ms (maschi) in base alla media dell'elettrocardiogramma (ECG) triplicato di screening a 12 derivazioni
• Pazienti con malattia corneale clinicamente significativa secondo il parere dello sperimentatore
• Pazienti con versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che richiede drenaggio, shunt peritoneale o terapia di reinfusione di ascite concentrata e priva di cellule (CART). (Drenaggio e CART non sono consentiti entro 2 settimane prima della valutazione di screening) (indicazione GC)
• Pazienti con compressione del midollo spinale
• Pazienti con un'infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antimicotici
• Pazienti con tossicità irrisolte dalla precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al grado = < 1 o al basale. I soggetti con tossicità cronica di grado 2 possono essere ammissibili a discrezione dello sperimentatore dopo aver consultato il monitor medico sponsor o designato (ad esempio, neuropatia indotta da chemioterapia di grado 2)
• Pazienti con abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative, che possono, a parere dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché DS-8201a è un anticorpo HER2 coniugato a un agente inibitore della topoisomerasi 1 con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con DS-8201a, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con DS-8201a. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Precedente trattamento con neratinib o DS-8201a
• Disturbo gastrointestinale cronico clinicamente significativo con diarrea come sintomo principale; Diarrea G2 o superiore al basale
• Incapacità di deglutire le compresse
• Pazienti con tumore maligno aggiuntivo attivo o una storia personale di tumore maligno aggiuntivo che può influenzare l'esito della malattia in trattamento (pazienti con tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale a discrezione dello sperimentatore curante sono consentiti)
• Pazienti con precedente trapianto di organi allogenici incluso trapianto allogenico di cellule staminali