Тестирование безопасности и переносимости противоопухолевых препаратов трастузумаб дерукстекан и нератиниб при раке с изменениями в гене HER2

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.

• Пациенты должны иметь HER2-положительные или сверхэкспрессирующие HER2 опухоли, как это определено в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA) в лабораториях (лабораториях), сертифицированных. Конкретные требования статуса HER2 изложены ниже.

  • Солидная опухоль со сверхэкспрессией HER2 с помощью иммуногистохимии (IHC) или амплификация с помощью гибридизации in situ (ISH)/секвенирования или активирующей мутации (см. один из критериев)

    • Сверхэкспрессия HER2 с помощью IHC / ISH будет соответствовать рекомендациям Американского общества клинической онкологии-Колледжа американских патологоанатомов (ASCO-CAP) для рака молочной железы и желудка, специфичным для гистологии. Для гистологии опухолей без специальных рекомендаций будут применяться следующие критерии:

Сначала следует провести IHC HER2, а затем методы ISH в случаях, демонстрирующих 2+ (сомнительную) экспрессию IHC. Положительный (IHC 3+) или отрицательный (IHC 0 или 1+) дополнительный тест ISH не требуется. Случаи с соотношением HER2:CEP17 >= 2 или средним числом копий HER2 >= 6,0 сигналов на клетку считаются положительными по ISH.

• Известные мутации, активирующие HER2:

  • G309A/Е
  • S310F/Y
  • S653C
  • L755S
  • Л755П; Т862А
  • Дел. 755-759; Д769И/Х; V842I
  • V777L
  • L869R
  • H878Y
  • G776V/C

  • Все вставки экзона 20, включая:

    • A771_Y772insYVMA
    • A775_G776insYVMA
    • P780_Y781insGSP
    • G660D, R678Q, E693K и Q709L
  • V659E
  • G660D
  • V697L
  • Т733И
  • И767М
  • Д769Н
  • Y772_A775dup
  • G778_P780dup
  • L841V
  • L866M
  • H878Y
  • R896C

• Если выявлена ​​другая мутация, свяжитесь с научным руководителем для назначения

  • Нет ограничений на количество предшествующих терапий; однако, возможно, ранее не получал нератиниб или DS-8201a. Разрешена предшествующая HER2-таргетная терапия, отличная от нератиниба или DS-8201a (например, трастузумаб, пертузумаб, TDM-1, лапатиниб и т. д.)
  • Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении нератиниба в комбинации с DS-8201a у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
  • Пациенты должны иметь функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (по Карновскому >= 70%).
  • Гемоглобин >= 9,0 г/дл (>= 8,0 г/дл только для рака желудка [GC]) (в течение 14 дней после регистрации)

• За 1 неделю до скрининговой оценки не допускаются переливания эритроцитов или тромбоцитов.

  • Лейкоциты >= 3000/мкл (в течение 14 дней после зачисления)
  • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 14 дней после регистрации)

• Не допускается введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в течение 1 недели до скрининговой оценки.

  • Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней после регистрации)

• За 1 неделю до скрининговой оценки не допускаются переливания эритроцитов или тромбоцитов.

  • Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл (в течение 14 дней после регистрации)
  • Общий билирубин = < 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (< 3 × ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера или метастазов в печени на исходном уровне) (в течение 14 дней после включения)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN (при наличии метастазов в печени = < 5 x ULN) (в пределах 14 дни регистрации)
  • Международное нормализованное отношение (МНО)/протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН учреждения (в течение 14 дней после зачисления)

• Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов, которые могут повлиять на МНО. Те, кто находится на терапевтических антикоагулянтах, должны принимать стабильную дозу в течение 4 недель и должны рассматриваться в пределах терапевтического диапазона.

  • Креатинин = < 1,5 x ВГН учреждения ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 30 мл/мин/1,73 m^2 (с использованием уравнения Кокрофта-Голта) (в течение 14 дней после зачисления)
  • Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), могут участвовать, ЕСЛИ они отвечают следующим требованиям:
• Они должны стабильно получать антиретровирусную терапию и быть здоровыми с точки зрения ВИЧ.

• У них должно быть количество CD4 более 250 клеток/мкл за последние 6 месяцев при таком же антиретровирусном режиме и не должно быть количества CD4 < 200 клеток/мкл за последние 2 года, если только это не было сочтено связанным с Угнетение костного мозга, вызванное раком и/или химиотерапией

  • Для пациентов, получавших химиотерапию в течение последних 6 месяцев, разрешено количество CD4 < 250 клеток/мкл во время химиотерапии, если вирусная нагрузка не определялась во время этой же химиотерапии.
• У них должна быть неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 >= 250 клеток/мкл в течение 7 дней после регистрации.

• Они не должны в настоящее время получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции и не должны иметь оппортунистическую инфекцию в течение последних 6 месяцев. ВИЧ-инфицированные пациенты должны каждые 12 недель контролировать вирусную нагрузку и количество CD4.

  • У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
  • Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
  • Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если выполняются следующие критерии: 1) последующая визуализация головного мозга, выполненная не менее чем через 4 недели после направленной на центральную нервную систему (ЦНС) терапии, не показывает признаков прогрессирования и 2) пациенту больше не требуется стероиды или находится на стабильной дозе стероидов > 4 недель
  • Пациенты с рентгенологически новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием подходят только в том случае, если у них нет прогрессирующих клинических симптомов и если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла лечения. терапия
  • Пациенты должны иметь функциональную классификацию Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса 2B или выше.
  • Пациенты должны иметь фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA) в течение 28 дней до рандомизации/зачисления.
  • Фаза расширения дозы (когорта PD): у пациентов должно быть заболевание, которое поддается оценке или измерению с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.
  • Фаза увеличения дозы (когорта PD): у пациентов должно быть по крайней мере одно поражение, подходящее для биопсии без значительного риска для пациента. Поражение, поддающееся биопсии, может быть таким же, как и оцениваемое поражение для ответа по RECIST 1.1.
  • Пациенты, у которых были клинически значимые побочные эффекты от предшествующей противоопухолевой терапии, должны были выздороветь до степени 1 или ниже.
  • Известно, что антитело HER2, конъюгированное с ингибитором топоизомеразы 1, а также другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение не менее 1 месяца после приема последней дозы препарата. нератиниба или по крайней мере через 7 месяцев после последней дозы DS-8201a, в зависимости от того, что дольше (только для женщин детородного возраста [WOCBP]). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 3 месяца после последней дозы нератиниба или через 4 месяца после завершения введения DS-8021a, в зависимости от того, что дольше.
  • Женщины недетородного возраста, определяемые как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи (в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] > 40 мМЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл [< 147 пмоль/л] является подтверждённым) . Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, описанных для женщин детородного возраста, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.
  • Субъекты мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также по крайней мере через 4 месяца после последнего введения исследуемого препарата. Перед включением в это исследование следует рассмотреть вопрос о сохранении спермы.
  • Субъекты женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и в течение всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения, у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• За исключением лекарств, которые исследуются в рамках исследования (например, стандартное лечение, препараты сравнения или комбинированная терапия), следующие лекарства, лечение и процедуры будут запрещены в течение периода лечения. Спонсор должен быть уведомлен, если субъект получает что-либо из этого во время исследования:

  • Другая противораковая терапия, включая низкомолекулярные таргетные агенты в течение 2 недель или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше; химиотерапия, не указанная иначе (включая, помимо прочего, цитотоксическую химиотерапию, конъюгаты антител с лекарственными средствами, ретиноидную терапию, гормональную терапию) в течение 3 недель; иммунотерапия или моноклональные антитела в течение 4 недель; и нитрозомочевины или митомицина С в течение 6 недель (допустимо одновременное применение гормонов при состояниях, не связанных с раком [например, инсулин при диабете и заместительная гормональная терапия])
  • Другие исследуемые терапевтические агенты
  • Пациенты, перенесшие серьезную операцию или облучение в течение 4 недель; паллиативное стереотаксическое облучение в течение 2 недель (за исключением паллиативного облучения известных метастатических очагов, если оно не влияет на оценку ответа или прерывания лечения более чем на максимальное время, указанное в разделе об изменении дозы)
  • Лучевая терапия грудной клетки (в этом исследовании разрешено паллиативное облучение известных метастатических очагов в грудном отделе позвоночника)
  • одновременное применение хронических системных (в/в или перорально) кортикостероидов или других иммунодепрессантов, за исключением лечения нежелательных явлений (в этом исследовании разрешены ингаляционные стероиды или внутрисуставные инъекции стероидов); хроническая заместительная доза стероидов (например, для пациентов с надпочечниковой недостаточностью) разрешена в этом исследовании.
  • Субъекты с бронхолегочными заболеваниями, которым требуется периодическое применение бронхолитиков (таких как альбутерол), не будут исключены из этого исследования.
  • Сопутствующее лечение хлорохином или гидроксихлорохином не допускается во время исследуемого лечения из-за опасений перекрытия токсичности. Если лечение хлорохином и лечение гидроксихлорохином абсолютно необходимо, исследуемое лечение должно быть прервано. Если вводится хлорохин или гидроксихлорохин, то перед возобновлением исследуемого лечения требуется период вымывания продолжительностью более 14 дней.
• Пациенты с (неинфекционным) интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ)/пневмонитом в анамнезе, которым требовалась стероидная терапия, с текущим ИЗЛ/пневмонитом или у которых нельзя исключить подозрение на ИЗЛ/пневмонит с помощью визуализации при скрининге
• Пациенты с клинически тяжелым поражением легких в результате интеркуррентных легочных заболеваний, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (т. легочная эмболия в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.), а также любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания с потенциальным поражением легких (т. ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т.д.) или предшествующая пневмонэктомия
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, связанными с соединениями, аналогичными DS-8201a по химическому или биологическому составу, неактивными ингредиентами лекарственного препарата или нератинибом.
• Пациенты с тяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеина, не допускаются. Избегайте одновременного применения с ингибиторами протонной помпы и субстратами Р-гликопротеина. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование или симптоматической застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) (классы II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
• Пациенты с удлинением скорректированного интервала QT (QTc) до > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) на основе среднего значения трехкратной скрининговой электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях.
• Пациенты с клинически значимым заболеванием роговицы по мнению исследователя
• Пациенты с плевральным выпотом, асцитом или перикардиальным выпотом, требующие дренирования, перитонеального шунтирования или бесклеточной и концентрированной реинфузии асцита (CART). (Дренирование и КВТ не допускаются в течение 2 недель до скрининговой оценки) (показание GC)
• Пациенты со сдавлением спинного мозга
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией, нуждающиеся в внутривенном введении антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
• Пациенты с неразрешившейся токсичностью от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемой как токсичность (кроме алопеции), которая еще не разрешилась до степени = < 1 или исходного уровня. Субъекты с хронической токсичностью 2 степени могут быть допущены к участию по усмотрению исследователя после консультации с медицинским наблюдателем спонсора или уполномоченным лицом (например, невропатия 2 степени, вызванная химиотерапией).
• Пациенты со злоупотреблением психоактивными веществами или любыми другими заболеваниями, такими как клинически значимые сердечные или психологические состояния, которые могут, по мнению исследователя, помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку DS-8201a представляет собой антитело к HER2, конъюгированное с агентом-ингибитором топоизомеразы 1, с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери DS-8201a, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится DS-8201a. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Предшествующее лечение нератинибом или DS-8201a
• Клинически значимое хроническое желудочно-кишечное расстройство с диареей в качестве основного симптома; Диарея G2 или выше на исходном уровне
• Невозможность проглотить таблетки
• Пациенты с активным дополнительным злокачественным новообразованием или дополнительным злокачественным новообразованием в личном анамнезе, которое может повлиять на исход заболевания при лечении (пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима). на усмотрение лечащего исследователя допускаются)
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток