Tester sikkerheten og toleransen til anti-kreftmedisinene Trastuzumab Deruxtecan og Neratinib for kreft med endringer i HER2-genet

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for

• Pasienter må ha HER2-positive eller HER2-overuttrykkende svulster som definert av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifiserte laboratorier (laboratorier). Spesifikke krav til HER2-status er skissert nedenfor

  • Solid svulst med HER2-overekspresjon ved immunhistokjemi (IHC) eller amplifikasjon ved in situ hybridisering (ISH)/sekvensering eller aktiverende mutasjon (se nedenfor) ved sekvensering fra et CLIA-sertifisert laboratorium (både lokal HER2 IHC og sekvenseringsdata kreves selv om påmelding er basert på et av kriteriene)

    • HER2-overuttrykk av IHC/ISH vil følge histologispesifikke retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) for bryst- og magekreft. For tumorhistologier uten spesifikke retningslinjer vil følgende kriterier gjelde:

HER2 IHC bør utføres først, etterfulgt av ISH-metoder i tilfeller som viser 2+ (tvetydig) uttrykk av IHC. Positiv (IHC 3+) eller negativ (IHC 0 eller 1+) krever ikke ytterligere ISH-testing. Tilfeller med HER2:CEP17-forhold >= 2 eller et gjennomsnittlig HER2-kopiantall >= 6,0 signaler per celle anses som positive av ISH

• Kjente HER2-aktiverende mutasjoner:

  • G309A/E
  • S310F/Y
  • S653C
  • L755S
  • L755P; T862A
  • Del. 755-759; D769Y/H; V842I
  • V777L
  • L869R
  • H878Y
  • G776V/C

  • Alle exon 20-innsettinger, inkludert:

    • A771_Y772insYVMA
    • A775_G776insYVMA
    • P780_Y781insGSP
    • G660D, R678Q, E693K og Q709L
  • V659E
  • G660D
  • V697L
  • T733I
  • I767M
  • D769N
  • Y772_A775dup
  • G778_P780dup
  • L841V
  • L866M
  • H878Y
  • R896C

• Hvis en annen mutasjon er identifisert, ta kontakt med studielederen for overføring

  • Ingen begrensning på antall tidligere behandlinger; kan imidlertid ikke ha mottatt neratinib eller DS-8201a tidligere. Tidligere HER2-målrettet behandling annet enn neratinib eller DS-8201a er tillatt (f.eks. trastuzumab, pertuzumab, TDM-1, lapatinib, etc.)
  • Alder >= 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av neratinib i kombinasjon med DS-8201a hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
  • Pasienter må ha prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
  • Hemoglobin >= 9,0 g/dL (>= 8,0 g/dL kun for magekreft [GC]) (innen 14 dager etter påmelding)

• Ingen transfusjoner med røde blodceller eller blodplater er tillatt innen 1 uke før screeningvurdering

  • Leukocytter >= 3000/mcL (innen 14 dager etter påmelding)
  • Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (innen 14 dager etter påmelding)

• Ingen administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) er tillatt innen 1 uke før screeningsvurdering

  • Blodplater >= 100 000/mcL (innen 14 dager etter registrering)

• Ingen transfusjoner med røde blodceller eller blodplater er tillatt innen 1 uke før screeningvurdering

  • Serumalbumin >= 2,5 g/dL (innen 14 dager etter registrering)
  • Totalt bilirubin =< 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN), (< 3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom eller levermetastaser ved baseline) (innen 14 dager etter registrering)
  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (hvis levermetastaser er tilstede =< 5 x ULN) (innen 14 dager med påmelding)
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR)/protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x institusjonell ULN (innen 14 dager etter registrering)

• Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon som kan påvirke INR. De som er på terapeutisk antikoagulasjon, bør ha en stabil dose i 4 uker og bør vurderes innenfor terapeutisk rekkevidde.

  • Kreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN ELLER Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen) (innen 14 dager etter påmelding)
  • Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) kan delta HVIS de oppfyller følgende kvalifikasjonskrav:
• De må være stabile på sitt antiretrovirale regime, og de må være friske fra et HIV-perspektiv

• De må ha et CD4-tall på mer enn 250 celler/mcL i løpet av de siste 6 månedene på samme antiretrovirale regime og må ikke ha hatt et CD4-tall < 200 celler/ul i løpet av de siste 2 årene, med mindre det ble ansett relatert til KREFT- OG/ELLER KJEMOTERAPI-indusert benmargsundertrykkelse

  • For pasienter som har mottatt kjemoterapi i løpet av de siste 6 månedene, er et CD4-tall < 250 celler/ul under kjemoterapi tillatt så lenge virusmengden ikke kunne påvises under samme kjemoterapi
• De må ha en uoppdagbar virusmengde og et CD4-tall >= 250 celler/uL innen 7 dager etter registrering

• De må ikke motta profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon og må ikke ha hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 6 månedene HIV-infiserte pasienter bør overvåkes hver 12. uke for virusmengde og CD4-tall.

  • For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
  • Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
  • Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom følgende kriterier er oppfylt: 1) oppfølging av hjerneavbildning utført minst innen 4 uker etter at sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon og 2) pasienten trenger ikke lenger steroider, eller er på en stabil steroiddose > 4 uker
  • Pasienter med radiografisk nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kun kvalifisert hvis de ikke har noen progressive kliniske symptomer og hvis den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første syklusen av terapi
  • Pasienter bør være New York Heart Association funksjonell klassifisering av klasse 2B eller bedre
  • Pasienter må ha venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning innen 28 dager før randomisering/registrering
  • Doseutvidelsesfase (PD-kohort): Pasienter må ha sykdom som er evaluerbar eller målbar ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1
  • Doseekspansjonsfase (PD-kohort): Pasienter må ha minst én lesjon egnet for biopsi uten vesentlig risiko for pasienten. Den biopsierbare lesjonen kan være den samme som den evaluerbare lesjonen for respons av RECIST 1.1
  • Pasienter som hadde klinisk signifikante bivirkninger fra tidligere kreftbehandling må ha kommet seg til grad 1 eller lavere
  • HER2-antistoff konjugert til topoisomerase 1-hemmere samt andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene; Kvinner i fertil alder og menn må derfor godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 1 måned etter siste dose av neratinib, eller minst 7 måneder etter siste dose av DS-8201a, avhengig av hva som er lengst (kun kvinner i fertil alder [WOCBP]). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 måneder etter siste dose av neratinib, eller 4 måneder etter fullført DS-8021a-administrasjon, avhengig av hva som er lengst.
  • Kvinner av ikke-fertil alder definert som premenopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré (i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon [FSH] > 40 mIU/mL og østradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] bekreftende) . Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene som er skissert for kvinner i fertil alder hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode
  • Mannlige forsøkspersoner må ikke fryse eller donere sæd fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og minst 4 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet. Bevaring av sæd bør vurderes før opptak i denne studien
  • Kvinnelige forsøkspersoner må ikke donere, eller hente ut egg til eget bruk fra tidspunktet for screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 7 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Med unntak av medisiner som er under etterforskning i studien (f.eks. standardbehandling, komparatorer eller kombinasjonsterapier), vil følgende medisiner, behandlinger og prosedyrer være forbudt i behandlingsperioden. Sponsoren må varsles dersom en forsøksperson mottar noen av disse under studiet:

  • Annen kreftbehandling, inkludert småmolekylære midler innen 2 uker eller fem halveringstider, avhengig av hva som er lengst; kjemoterapi ellers ikke spesifisert (inkludert, men ikke begrenset til cytotoksisk kjemoterapi, antistoffkonjugater, retinoidbehandling, hormonbehandling) innen 3 uker; immunterapi eller monoklonalt antistoff innen 4 uker; og nitrosureas eller mitomycin C innen 6 uker (samtidig bruk av hormoner for ikke-kreftrelaterte tilstander [f.eks. insulin for diabetes og hormonerstatningsterapi] er akseptabelt)
  • Andre terapeutiske midler til undersøkelse
  • Pasienter som har hatt større operasjoner eller stråling innen 4 uker; palliativ stereotaktisk stråling innen 2 uker (bortsett fra palliativ stråling til kjente metastatiske steder så lenge den ikke påvirker vurderingen av respons eller avbryter behandlingen i mer enn den maksimale tiden spesifisert i avsnittet om dosemodifisering)
  • Strålebehandling til thorax (palliativ stråling til kjente metastatiske steder i thorax-ryggraden er tillatt i denne studien)
  • Samtidig bruk av kroniske systemiske (IV eller orale) kortikosteroider eller andre immunsuppressive medisiner unntatt for å håndtere bivirkninger (inhalerte steroider eller intraartikulære steroidinjeksjoner er tillatt i denne studien); kroniske erstatningsdosesteroider (f.eks. for de med binyrebarksvikt) er tillatt i denne studien
  • Personer med bronkopulmonale lidelser som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer (som albuterol) vil ikke bli ekskludert fra denne studien
  • Samtidig behandling med klorokin eller hydroksyklorokin er ikke tillatt under studiebehandlingen på grunn av bekymring for overlappende toksisiteter. Hvis behandling med klorokin og hydroksyklorokin er absolutt nødvendig, må studiebehandlingen avbrytes. Hvis klorokin eller hydroksyklorokin administreres, er det nødvendig med en utvaskingsperiode på mer enn 14 dager før studiebehandlingen startes på nytt
• Pasienter med en historie med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening
• Pasienter med klinisk alvorlig lungekompromittering som følge av interkurrente lungesykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (dvs. lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), restriktiv lungesykdom, pleural effusjon, etc.), og alle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser med potensiell lungepåvirkning (dvs. revmatoid artritt, Sjogrens, sarkoidose, etc.), eller tidligere pneumonektomi
• Pasienter med allergiske reaksjoner i anamnesen tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som DS-8201a, de inaktive ingrediensene i legemiddelet eller neratinib
• Pasienter som har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor andre monoklonale antistoffer
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er moderate eller sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 og P-glykoprotein er ikke kvalifisert. Unngå samtidig bruk med protonpumpehemmere og P-glykoproteinsubstrater. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter med en medisinsk historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding, eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV)
• Pasienter med en korrigert QT-intervall (QTc)-forlengelse til > 470 ms (kvinner) eller > 450 ms (menn) basert på gjennomsnittet av screening triplikat 12-avlednings elektrokardiogram (EKG)
• Pasienter med klinisk signifikant hornhinnesykdom etter etterforskerens mening
• Pasienter med pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon som krever drenering, peritoneal shunt eller cellefri og konsentrert ascites reinfusjonsterapi (CART). (Drenering og CART er ikke tillatt innen 2 uker før screeningvurdering) (GC-indikasjon)
• Pasienter med ryggmargskompresjon
• Pasienter med en ukontrollert infeksjon som krever IV-antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler
• Pasienter med uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til grad =< 1 eller baseline. Forsøkspersoner med kronisk toksisitet grad 2 kan være kvalifisert etter etterforskerens skjønn etter samråd med sponsorens medisinske monitor eller utpekt (f.eks. grad 2 kjemoterapi-indusert nevropati)
• Pasienter med rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstander, som etter etterforskerens mening kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi DS-8201a er et HER2-antistoff konjugert til et topoisomerase 1-hemmermiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med DS-8201a, bør amming avbrytes dersom mor behandles med DS-8201a. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Tidligere behandling med neratinib eller DS-8201a
• Klinisk signifikant kronisk gastrointestinal lidelse med diaré som hovedsymptom; G2 eller større diaré ved baseline
• Manglende evne til å svelge tabletter
• Pasienter med aktiv ytterligere malignitet eller en personlig historie med ytterligere malignitet som kan påvirke utfallet av sykdom under behandling (pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet etter den behandlende etterforskerens skjønn er tillatt)
• Pasienter med tidligere allogen organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon