Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Tester sikkerheten og toleransen til anti-kreftmedisinene Trastuzumab Deruxtecan og Neratinib for kreft med endringer i HER2-genet

3. september 2026 oppdatert av: National Cancer Institute (NCI)

Fase I-studie av DS-8201a (Trastuzumab Deruxtecan) i kombinasjon med Neratinib i solide svulster med HER2-endringer

Denne fase I-studien tester sikkerheten, bivirkningene og den beste dosen av neratinib i kombinasjon med trastuzumab deruxtecan ved behandling av pasienter med solide svulster som har spredt seg til andre deler av kroppen (metastatisk) eller som ikke kan fjernes ved kirurgi (ikke-opererbar), og har endringer i et gen kalt human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2). Neratinib er i en klasse med medisiner som kalles kinasehemmere. Det virker ved å blokkere virkningen av et unormalt protein som signaliserer tumorceller til å formere seg. Dette bidrar til å bremse eller stoppe spredningen av tumorceller. Trastuzumab deruxtecan er i en klasse med medisiner som kalles antistoff-legemiddelkonjugater. Det er sammensatt av et monoklonalt antistoff, kalt trastuzumab, knyttet til et kjemoterapilegemiddel, kalt deruxtecan. Trastuzumab fester seg til HER2 positive tumorceller på en målrettet måte og leverer deruxtekan for å drepe dem. Tilsetning av neratinib til trastuzumab deruxtecan kan være i stand til å krympe kreft med en endring i HER2-genet.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

HOVEDMÅL:

I. For å vurdere dosebegrensende toksisiteter og bestemme maksimal tolerert dose (MTD) og anbefalt fase 2-dose (RP2D) av neratinibmaleat (neratinib) og trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) hos pasienter med avanserte solide svulster som har endringer i HER2 (inkludert HER2-overekspresjon/amplifikasjon og utvalgte HER2-aktiverende mutasjoner).

SEKUNDÆRE MÅL:

I. Å observere og registrere antitumoraktivitet av neratinib og DS-8201a, målt ved objektiv responsrate (ORR), responsvarighet (DoR) og progresjonsfri overlevelse (PFS) per responsevalueringskriterier i solide svulster ( RECIST) 1.1 ved etterforskers vurdering og total overlevelse (OS).

II. For å vurdere sikkerheten og toleransen for kombinasjonen neratinib og DS-8201a.

III. For å vurdere effekten av neratinib på DS-8201a nyttelast (DXd/MAAA-1181a) vevskonsentrasjon i del 2 ved RP2D valgt i del 1 (og potensielt ved en lavere dose(r] av neratinib) før og etter tilsetning av neratinib til DS-8201a.

IV. For å vurdere farmakokinetikken til DS-8201a og neratinib i kombinasjon.

UNDERSØKENDE MÅL:

I. For å vurdere den farmakodynamiske responsen på neratinib og DS-8201a målt ved markører for DS-8201a-indusert deoksyribonukleinsyre (DNA) skade ved bruk av gammaH2AX, fosforylert (p)NBS1 immunfluorescensanalyse (IFA), multipleks multippelreaksjonsovervåking (massespektromet). MRM)-basert proteomisk analysepanel av biomarkører for DNA-reparasjonsresponsveier, induksjon av apoptose og HER2-signalering sammen med andre farmakodynamiske (PD) biomarkører som spaltet caspase3 (apoptose) og TOP1CC (målengasjement) i påvente av National Clinical Laboratory Network (NCLN) analysens tilgjengelighet.

II. For å vurdere kvantifiserbart HER2-proteinekspresjon av forbehandlings- eller arkivtumorbiopsier, og ved sykdomsprogresjon i korrelasjon med behandlingsrespons.

III. For å vurdere tumorvevsmutasjonsprofil før behandling og ved progresjon i samsvar med behandlingsrespons.

IV. For å vurdere sirkulerende cellefritt DNA (cfDNA) mutasjonsprofiler forbehandling, C2D1, og ved progresjon i samsvar med behandlingsrespons.

OVERSIGT: Dette er en dose-eskaleringsstudie av neratinib etterfulgt av en dose-ekspansjonsstudie (PD).

Pasienter får neratinib oralt (PO) én gang daglig (QD) på dag 1-21 (dager 8-21 i syklus 1, deretter dag 1-21 i sykluser deretter for PD-studie) av hver syklus og trastuzumab deruxtecan intravenøst ​​(IV) over 30 -90 minutter på dag 1 i hver syklus. Sykluser gjentas hver 21. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp hver 3. måned i minst ett år eller til døden.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

58

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • Duarte, California, Forente stater, 91010
        • Rekruttering
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Dani R. Castillo
      • Irvine, California, Forente stater, 92618
        • Rekruttering
        • City of Hope at Irvine Lennar
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 877-467-3411
        • Hovedetterforsker:
          • Dani R. Castillo
      • Irvine, California, Forente stater, 92612
        • Rekruttering
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Farshid Dayyani
      • Lancaster, California, Forente stater, 93534
        • Rekruttering
        • City of Hope Antelope Valley
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Dani R. Castillo
      • Orange, California, Forente stater, 92868
        • Rekruttering
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Farshid Dayyani
      • Sacramento, California, Forente stater, 95817
        • Rekruttering
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 916-734-3089
        • Hovedetterforsker:
          • Mili Arora
      • South Pasadena, California, Forente stater, 91030
        • Rekruttering
        • City of Hope South Pasadena
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Dani R. Castillo
      • Upland, California, Forente stater, 91786
        • Rekruttering
        • City of Hope Upland
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Dani R. Castillo
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Forente stater, 32610
        • Rekruttering
        • UF Health Cancer Institute - Gainesville
        • Hovedetterforsker:
          • Thomas J. George
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 352-273-8010
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60611
        • Rekruttering
        • Northwestern University
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Aparna Kalyan
    • Kentucky
      • Lexington, Kentucky, Forente stater, 40536
        • Rekruttering
        • University of Kentucky/Markey Cancer Center
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 859-257-3379
        • Hovedetterforsker:
          • Reema A. Patel
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Rekruttering
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 877-442-3324
        • Hovedetterforsker:
          • Geoffrey I. Shapiro
    • Missouri
      • St Louis, Missouri, Forente stater, 63110
        • Rekruttering
        • Washington University School of Medicine
        • Hovedetterforsker:
          • Andrew Davis
        • Ta kontakt med:
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43210
        • Rekruttering
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Floor Backes
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Forente stater, 15232
        • Rekruttering
        • UPMC Hillman Cancer Center
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 412-647-8073
        • Hovedetterforsker:
          • Sarah E. Taylor
    • Texas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • Rekruttering
        • UT MD Anderson Cancer Center
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Ecaterina E. Ileana Dumbrava
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Forente stater, 53792
        • Rekruttering
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
        • Hovedetterforsker:
          • Nataliya V. Uboha
        • Ta kontakt med:
      • Madison, Wisconsin, Forente stater, 53718
        • Rekruttering
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
        • Hovedetterforsker:
          • Nataliya V. Uboha
        • Ta kontakt med:

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for

  • Pasienter må ha HER2-positive eller HER2-overuttrykkende svulster som definert av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifiserte laboratorier (laboratorier). Spesifikke krav til HER2-status er skissert nedenfor

    • Solid svulst med HER2-overekspresjon ved immunhistokjemi (IHC) eller amplifikasjon ved in situ hybridisering (ISH)/sekvensering eller aktiverende mutasjon (se nedenfor) ved sekvensering fra et CLIA-sertifisert laboratorium (både lokal HER2 IHC og sekvenseringsdata kreves selv om påmelding er basert på et av kriteriene)

      • HER2-overuttrykk av IHC/ISH vil følge histologispesifikke retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) for bryst- og magekreft. For tumorhistologier uten spesifikke retningslinjer vil følgende kriterier gjelde:

HER2 IHC bør utføres først, etterfulgt av ISH-metoder i tilfeller som viser 2+ (tvetydig) uttrykk av IHC. Positiv (IHC 3+) eller negativ (IHC 0 eller 1+) krever ikke ytterligere ISH-testing. Tilfeller med HER2:CEP17-forhold >= 2 eller et gjennomsnittlig HER2-kopiantall >= 6,0 signaler per celle anses som positive av ISH

  • Kjente HER2-aktiverende mutasjoner:

    • G309A/E
    • S310F/Y
    • S653C
    • L755S
    • L755P; T862A
    • Del. 755-759; D769Y/H; V842I
    • V777L
    • L869R
    • H878Y
    • G776V/C

    • Alle exon 20-innsettinger, inkludert:

      • A771_Y772insYVMA
      • A775_G776insYVMA
      • P780_Y781insGSP
      • G660D, R678Q, E693K og Q709L
    • V659E
    • G660D
    • V697L
    • T733I
    • I767M
    • D769N
    • Y772_A775dup
    • G778_P780dup
    • L841V
    • L866M
    • H878Y
    • R896C

  • Hvis en annen mutasjon er identifisert, ta kontakt med studielederen for overføring

    • Ingen begrensning på antall tidligere behandlinger; kan imidlertid ikke ha mottatt neratinib eller DS-8201a tidligere. Tidligere HER2-målrettet behandling annet enn neratinib eller DS-8201a er tillatt (f.eks. trastuzumab, pertuzumab, TDM-1, lapatinib, etc.)
    • Alder >= 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av neratinib i kombinasjon med DS-8201a hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
    • Pasienter må ha prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
    • Hemoglobin >= 9,0 g/dL (>= 8,0 g/dL kun for magekreft [GC]) (innen 14 dager etter påmelding)

  • Ingen transfusjoner med røde blodceller eller blodplater er tillatt innen 1 uke før screeningvurdering

    • Leukocytter >= 3000/mcL (innen 14 dager etter påmelding)
    • Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (innen 14 dager etter påmelding)

  • Ingen administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) er tillatt innen 1 uke før screeningsvurdering

    • Blodplater >= 100 000/mcL (innen 14 dager etter registrering)

  • Ingen transfusjoner med røde blodceller eller blodplater er tillatt innen 1 uke før screeningvurdering

    • Serumalbumin >= 2,5 g/dL (innen 14 dager etter registrering)
    • Totalt bilirubin =< 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN), (< 3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom eller levermetastaser ved baseline) (innen 14 dager etter registrering)
    • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (hvis levermetastaser er tilstede =< 5 x ULN) (innen 14 dager med påmelding)
    • Internasjonalt normalisert forhold (INR)/protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x institusjonell ULN (innen 14 dager etter registrering)

  • Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon som kan påvirke INR. De som er på terapeutisk antikoagulasjon, bør ha en stabil dose i 4 uker og bør vurderes innenfor terapeutisk rekkevidde.

    • Kreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN ELLER Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen) (innen 14 dager etter påmelding)
    • Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) kan delta HVIS de oppfyller følgende kvalifikasjonskrav:
  • De må være stabile på sitt antiretrovirale regime, og de må være friske fra et HIV-perspektiv

  • De må ha et CD4-tall på mer enn 250 celler/mcL i løpet av de siste 6 månedene på samme antiretrovirale regime og må ikke ha hatt et CD4-tall < 200 celler/ul i løpet av de siste 2 årene, med mindre det ble ansett relatert til KREFT- OG/ELLER KJEMOTERAPI-indusert benmargsundertrykkelse

    • For pasienter som har mottatt kjemoterapi i løpet av de siste 6 månedene, er et CD4-tall < 250 celler/ul under kjemoterapi tillatt så lenge virusmengden ikke kunne påvises under samme kjemoterapi
  • De må ha en uoppdagbar virusmengde og et CD4-tall >= 250 celler/uL innen 7 dager etter registrering

  • De må ikke motta profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon og må ikke ha hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 6 månedene HIV-infiserte pasienter bør overvåkes hver 12. uke for virusmengde og CD4-tall.

    • For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
    • Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
    • Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom følgende kriterier er oppfylt: 1) oppfølging av hjerneavbildning utført minst innen 4 uker etter at sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon og 2) pasienten trenger ikke lenger steroider, eller er på en stabil steroiddose > 4 uker
    • Pasienter med radiografisk nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kun kvalifisert hvis de ikke har noen progressive kliniske symptomer og hvis den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første syklusen av terapi
    • Pasienter bør være New York Heart Association funksjonell klassifisering av klasse 2B eller bedre
    • Pasienter må ha venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning innen 28 dager før randomisering/registrering
    • Doseutvidelsesfase (PD-kohort): Pasienter må ha sykdom som er evaluerbar eller målbar ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1
    • Doseekspansjonsfase (PD-kohort): Pasienter må ha minst én lesjon egnet for biopsi uten vesentlig risiko for pasienten. Den biopsierbare lesjonen kan være den samme som den evaluerbare lesjonen for respons av RECIST 1.1
    • Pasienter som hadde klinisk signifikante bivirkninger fra tidligere kreftbehandling må ha kommet seg til grad 1 eller lavere
    • HER2-antistoff konjugert til topoisomerase 1-hemmere samt andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene; Kvinner i fertil alder og menn må derfor godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 1 måned etter siste dose av neratinib, eller minst 7 måneder etter siste dose av DS-8201a, avhengig av hva som er lengst (kun kvinner i fertil alder [WOCBP]). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 måneder etter siste dose av neratinib, eller 4 måneder etter fullført DS-8021a-administrasjon, avhengig av hva som er lengst.
    • Kvinner av ikke-fertil alder definert som premenopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré (i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon [FSH] > 40 mIU/mL og østradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] bekreftende) . Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene som er skissert for kvinner i fertil alder hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode
    • Mannlige forsøkspersoner må ikke fryse eller donere sæd fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og minst 4 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet. Bevaring av sæd bør vurderes før opptak i denne studien
    • Kvinnelige forsøkspersoner må ikke donere, eller hente ut egg til eget bruk fra tidspunktet for screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 7 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.
    • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

  • Med unntak av medisiner som er under etterforskning i studien (f.eks. standardbehandling, komparatorer eller kombinasjonsterapier), vil følgende medisiner, behandlinger og prosedyrer være forbudt i behandlingsperioden. Sponsoren må varsles dersom en forsøksperson mottar noen av disse under studiet:

    • Annen kreftbehandling, inkludert småmolekylære midler innen 2 uker eller fem halveringstider, avhengig av hva som er lengst; kjemoterapi ellers ikke spesifisert (inkludert, men ikke begrenset til cytotoksisk kjemoterapi, antistoffkonjugater, retinoidbehandling, hormonbehandling) innen 3 uker; immunterapi eller monoklonalt antistoff innen 4 uker; og nitrosureas eller mitomycin C innen 6 uker (samtidig bruk av hormoner for ikke-kreftrelaterte tilstander [f.eks. insulin for diabetes og hormonerstatningsterapi] er akseptabelt)
    • Andre terapeutiske midler til undersøkelse
    • Pasienter som har hatt større operasjoner eller stråling innen 4 uker; palliativ stereotaktisk stråling innen 2 uker (bortsett fra palliativ stråling til kjente metastatiske steder så lenge den ikke påvirker vurderingen av respons eller avbryter behandlingen i mer enn den maksimale tiden spesifisert i avsnittet om dosemodifisering)
    • Strålebehandling til thorax (palliativ stråling til kjente metastatiske steder i thorax-ryggraden er tillatt i denne studien)
    • Samtidig bruk av kroniske systemiske (IV eller orale) kortikosteroider eller andre immunsuppressive medisiner unntatt for å håndtere bivirkninger (inhalerte steroider eller intraartikulære steroidinjeksjoner er tillatt i denne studien); kroniske erstatningsdosesteroider (f.eks. for de med binyrebarksvikt) er tillatt i denne studien
    • Personer med bronkopulmonale lidelser som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer (som albuterol) vil ikke bli ekskludert fra denne studien
    • Samtidig behandling med klorokin eller hydroksyklorokin er ikke tillatt under studiebehandlingen på grunn av bekymring for overlappende toksisiteter. Hvis behandling med klorokin og hydroksyklorokin er absolutt nødvendig, må studiebehandlingen avbrytes. Hvis klorokin eller hydroksyklorokin administreres, er det nødvendig med en utvaskingsperiode på mer enn 14 dager før studiebehandlingen startes på nytt
  • Pasienter med en historie med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening
  • Pasienter med klinisk alvorlig lungekompromittering som følge av interkurrente lungesykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (dvs. lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), restriktiv lungesykdom, pleural effusjon, etc.), og alle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser med potensiell lungepåvirkning (dvs. revmatoid artritt, Sjogrens, sarkoidose, etc.), eller tidligere pneumonektomi
  • Pasienter med allergiske reaksjoner i anamnesen tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som DS-8201a, de inaktive ingrediensene i legemiddelet eller neratinib
  • Pasienter som har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor andre monoklonale antistoffer
  • Pasienter som får medisiner eller stoffer som er moderate eller sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 og P-glykoprotein er ikke kvalifisert. Unngå samtidig bruk med protonpumpehemmere og P-glykoproteinsubstrater. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
  • Pasienter med en medisinsk historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding, eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV)
  • Pasienter med en korrigert QT-intervall (QTc)-forlengelse til > 470 ms (kvinner) eller > 450 ms (menn) basert på gjennomsnittet av screening triplikat 12-avlednings elektrokardiogram (EKG)
  • Pasienter med klinisk signifikant hornhinnesykdom etter etterforskerens mening
  • Pasienter med pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon som krever drenering, peritoneal shunt eller cellefri og konsentrert ascites reinfusjonsterapi (CART). (Drenering og CART er ikke tillatt innen 2 uker før screeningvurdering) (GC-indikasjon)
  • Pasienter med ryggmargskompresjon
  • Pasienter med en ukontrollert infeksjon som krever IV-antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler
  • Pasienter med uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til grad =< 1 eller baseline. Forsøkspersoner med kronisk toksisitet grad 2 kan være kvalifisert etter etterforskerens skjønn etter samråd med sponsorens medisinske monitor eller utpekt (f.eks. grad 2 kjemoterapi-indusert nevropati)
  • Pasienter med rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstander, som etter etterforskerens mening kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene
  • Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi DS-8201a er et HER2-antistoff konjugert til et topoisomerase 1-hemmermiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med DS-8201a, bør amming avbrytes dersom mor behandles med DS-8201a. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
  • Tidligere behandling med neratinib eller DS-8201a
  • Klinisk signifikant kronisk gastrointestinal lidelse med diaré som hovedsymptom; G2 eller større diaré ved baseline
  • Manglende evne til å svelge tabletter
  • Pasienter med aktiv ytterligere malignitet eller en personlig historie med ytterligere malignitet som kan påvirke utfallet av sykdom under behandling (pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet etter den behandlende etterforskerens skjønn er tillatt)
  • Pasienter med tidligere allogen organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Treatment (neratinib, trastuzumab deruxtecan)
Patients receive neratinib PO QD on days 1-21 of each cycle (days 8-21 of cycle 1, then days 1-21 in cycles thereafter for PD cohort) and trastuzumab deruxtecan IV over 30-90 minutes on day 1 of each cycle. Cycles repeat every 21 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients also undergo blood sample collection, CT scan and echocardiography or MUGA scan throughout study. Additionally, patients may undergo a tissue biopsy at baseline if no archival sample available (dose-escalation cohort only), optionally at baseline (pancreatic cohort only), on study (PD cohort only), and optionally at disease progression (all cohorts).
Fremgangsmåte: Bioprøvesamling
Gjennomgå blodprøvetaking
Andre navn:
  • Biologisk prøvesamling
  • Bioprøve samlet
  • Prøvesamling
Fremgangsmåte: Computertomografi
Gjennomgå CT-skanning
Andre navn:
  • CT
  • KATT
  • CAT-skanning
  • Beregnet aksial tomografi
  • Datastyrt aksialtomografi
  • Datastyrt tomografi
  • CT skann
  • tomografi
  • Datastyrt aksial tomografi (prosedyre)
  • Datastyrt tomografi (CT) skanning
  • Diagnostisk CAT -skanning
  • Diagnostisk CAT -skannertype
Biologisk: Trastuzumab Deruxtecan
Gitt IV
Andre navn:
  • Enhertu
  • DS-8201a
  • T-DXd
  • DS-8201
  • Fam-trastuzumab Deruxtecan-nxki
  • WHO 10516
Fremgangsmåte: Multigated Acquisition Scan
Gjennomgå MUGA-skanning
Andre navn:
  • Skanning av blodbasseng
  • Likevektsradionuklidangiografi
  • Gated Blood Pool Imaging
  • MUGA
  • Radionuklid ventrikulografi
  • RNVG
  • SYMA-skanning
  • Synchronized Multigated Acquisition Scanning
  • MUGA Scan
  • Multi-Gated Acquisition Scan
  • Radionuklid ventrikulogramskanning
  • Gated Heart Pool Scan
  • RNV Scan
Legemiddel: Neratinib maleat
Gitt PO
Andre navn:
  • Nerlynx
  • 2-butenamid, N-(4-((3-klor-4-(2-pyridinylmetoksy)fenyl)amino)-3-cyano-7-etoksy-6-kinolinyl)-4-(dimetylamino)-, (2E) -, (2Z)-2-butendioat (1:1)
  • HKI-272 maleat
  • VANNFRITT NERATINIB MALEAT
Fremgangsmåte: Biopsiprosedyre
Gjennomgå biopsi
Andre navn:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopsi
Fremgangsmåte: Ekkokardiografitest
Gjennomgå ekkokardiografi
Andre navn:
  • Ekkokardiografi
  • EC

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Incidence of dose limiting toxicities (Part 1, Dose Escalation)
Tidsramme: In the first 2 cycles in dose escalation of combination of neratinib and trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) (cycle length = 21 days)
Safety endpoints will be listed for each dose level.
In the first 2 cycles in dose escalation of combination of neratinib and trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) (cycle length = 21 days)
Incidence of treatment-emergent adverse events (Part 1, Dose Escalation)
Tidsramme: In the first 2 cycles of combination of neratinib and DS-8201a (cycle length = 21 days)
Safety endpoints will be listed for each dose level and the tabulations of adverse events will also be produced by severity and by relationship to study drug.
In the first 2 cycles of combination of neratinib and DS-8201a (cycle length = 21 days)
Objective response rate (ORR) (Part 2, Pancreatic Cohort)
Tidsramme: Up to 1 year
ORR will be determined as the proportion of subjects with a confirmed partial response (PR) or complete response (CR). The ORR and 90% confidence intervals (CIs) will be constructed using the Clopper-Pearson method for ORR to form repeated CIs according to Jennison and Turnbull at the interim analysis and primary analysis, respectively. The nominal p-value from the exact binomial test will also be reported.
Up to 1 year

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst av uønskede hendelser
Tidsramme: Inntil 1 år
Gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5.0.
Inntil 1 år
Objective response rate
Tidsramme: Up to 1 year
Defined as the percentage of patients who achieve CR or PR per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1.
Up to 1 year
Duration of response (Pancreatic Expansion Cohort)
Tidsramme: Time from first documentation of response (CR or PR) until the time of first documentation of disease progression, assessed up to 1 year
By RECIST v 1.1. Summary statistics of DOR will be calculated for responders.
Time from first documentation of response (CR or PR) until the time of first documentation of disease progression, assessed up to 1 year
Progression free survival (Pancreatic Expansion Cohort)
Tidsramme: Time from first dose to the earlier date of assessment of progression or death by any cause in the absence of progression, assessed up to 1 year
By RECIST v 1.1. Described using Kaplan-Meier product limit methods.
Time from first dose to the earlier date of assessment of progression or death by any cause in the absence of progression, assessed up to 1 year
Overall survival (Pancreatic Expansion Cohort)
Tidsramme: From date of first dose to the date of death by any cause, assessed up to 1 year
Described using Kaplan-Meier product limit methods.
From date of first dose to the date of death by any cause, assessed up to 1 year
DXd (MAAA-1181a) tissue concentration (Pharmacodynamic [PD] Expansion Cohort)
Tidsramme: Up to 1 year
Summarized using descriptive statistics (means, median, and standard deviations) at each measurement time point and the change will be compared by paired t-test or Wilcoxon rank-sum test as appropriate.
Up to 1 year
Pharmacokinetic (PK) profiles of DS-8201a and its metabolites (PD Expansion Cohort)
Tidsramme: Up to 1 year
PK will be analyzed using descriptive statistics. Analysis of variance (ANOVA) and regression model may be used to investigate any possible relationship of PK biomarker levels with anti-tumor efficacy. Endpoint data will be analyzed, reporting the mean, standard deviation, median, minimum, and maximum values.
Up to 1 year
PK profiles of neratinib and its metabolites (PD Expansion Cohort)
Tidsramme: Up to 1 year
PK will be analyzed using descriptive statistics. ANOVA and regression model may be used to investigate any possible relationship of PK biomarker levels with anti-tumor efficacy. Endpoint data will be analyzed, reporting the mean, standard deviation, median, minimum, and maximum values.
Up to 1 year

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Deoxyribonucleic acid (DNA) skade
Tidsramme: Opptil 1 år
Målt ved Gammah2ax og PNBS1 og PKAP1 immunofluorescensanalyse ved syklus 1 dager 3-5 og syklus 2 dager 3-5 biopsier. Andre farmakodynamiske biomarkører inkluderer spaltet PARP, caspase 3, p-Her2, nedstrøms signalering. Oppsummert ved bruk av beskrivende statistikk (midler, median og standardavvik) ved hvert målestid.
Opptil 1 år
Kvantitativt HER2 -protein
Tidsramme: Ved syklus 1 dager 3-5 og syklus 2 dager 3-5, og ved progresjon, vurdert opptil 1 år (sykluslengde = 21 dager)
Oppsummert ved bruk av beskrivende statistikk (midler, median og standardavvik) ved hvert målestid.
Ved syklus 1 dager 3-5 og syklus 2 dager 3-5, og ved progresjon, vurdert opptil 1 år (sykluslengde = 21 dager)
Tumor mutation profile (Dose Escalation and PD Cohorts)
Tidsramme: Before treatment and at progression, assessed up to 1 year
As measured by whole exome sequencing. Summarized using descriptive statistics (means, median, and standard deviations) at each measurement time point.
Before treatment and at progression, assessed up to 1 year
Circulating cell-free DNA (Dose Escalation and PD Cohorts)
Tidsramme: At pre-treatment, cycle 2 day 1, and at progression, assessed up to 1 year (cycle length = 21 days)
At pre-treatment, cycle 2 day 1, and at progression, assessed up to 1 year (cycle length = 21 days)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Andrew Davis, Yale University Cancer Center LAO

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

5. oktober 2022

Primær fullføring (Antatt)

17. juli 2028

Studiet fullført (Antatt)

17. juli 2028

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

12. mai 2022

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

12. mai 2022

Først lagt ut (Faktiske)

13. mai 2022

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

4. september 2026

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

3. september 2026

Sist bekreftet

1. september 2026

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • NCI-2022-04099 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186689 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • 10495 (Annen identifikator: CTEP)
  • 202207020

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

"NCI er forpliktet til å dele data i samsvar med NIHs retningslinjer. For mer informasjon om hvordan data fra kliniske studier deles, gå til lenken til NIH-siden for datadeling."

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere