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Prueba de seguridad y tolerabilidad de los medicamentos contra el cáncer trastuzumab deruxtecan y neratinib para cánceres con cambios en el gen HER2

3 de septiembre de 2026 actualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Ensayo Fase I de DS-8201a (Trastuzumab Deruxtecan) en Combinación con Neratinib en Tumores Sólidos con Alteraciones HER2

Este ensayo de fase I evalúa la seguridad, los efectos secundarios y la mejor dosis de neratinib en combinación con trastuzumab deruxtecan en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos que se han propagado a otras partes del cuerpo (metastásicos) o que no se pueden extirpar mediante cirugía (irresecibles), y tienen cambios en un gen llamado receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Neratinib pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la cinasa. Funciona bloqueando la acción de una proteína anormal que envía señales a las células tumorales para que se multipliquen. Esto ayuda a retrasar o detener la propagación de las células tumorales. Trastuzumab deruxtecan pertenece a una clase de medicamentos llamados conjugados de anticuerpo-fármaco. Está compuesto por un anticuerpo monoclonal, llamado trastuzumab, ligado a un fármaco de quimioterapia, llamado deruxtecan. Trastuzumab se une a las células tumorales HER2 positivas de manera específica y administra deruxtecan para eliminarlas. Agregar neratinib al trastuzumab deruxtecan puede reducir el tamaño del cáncer con un cambio en el gen HER2.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVO PRIMARIO:

I. Evaluar las toxicidades limitantes de la dosis y determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) de maleato de neratinib (neratinib) y trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan alteraciones en HER2 (incluyendo sobreexpresión/amplificación de HER2 y mutaciones activadoras de HER2 seleccionadas).

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Para observar y registrar la actividad antitumoral de neratinib y DS-8201a, medida por la tasa de respuesta objetiva (ORR), la duración de la respuesta (DoR) y la supervivencia libre de progresión (PFS) según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos ( RECIST) 1.1 según la evaluación del investigador y la supervivencia global (SG).

II. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de neratinib y DS-8201a.

tercero Para evaluar el efecto de neratinib en la concentración tisular de la carga útil de DS-8201a (DXd/MAAA-1181a) en la parte 2 en el RP2D elegido en la parte 1 (y potencialmente en una dosis más baja de neratinib) antes y después de agregar neratinib a DS-8201a.

IV. Evaluar la farmacocinética de DS-8201a y neratinib en combinación.

OBJETIVOS EXPLORATORIOS:

I. Evaluar la respuesta farmacodinámica a neratinib y DS-8201a medida por marcadores de daño por ácido desoxirribonucleico (ADN) inducido por DS-8201a usando gammaH2AX, ensayo de inmunofluorescencia (IFA) fosforilado (p)NBS1, espectrometría de masas de monitoreo de reacción múltiple multiplex ( Panel de ensayo proteómico basado en MRM de biomarcadores de la vía de respuesta de reparación del ADN, inducción de apoptosis y señalización de HER2 junto con otros biomarcadores farmacodinámicos (PD) como caspasa3 escindida (apoptosis) y TOP1CC (compromiso de destino) pendiente de la Red Nacional de Laboratorios Clínicos (NCLN) disponibilidad del ensayo.

II. Evaluar la expresión cuantificable de la proteína HER2 de biopsias tumorales previas al tratamiento o de archivo, y en la progresión de la enfermedad en correlación con la respuesta al tratamiento.

tercero Evaluar el perfil de mutación del tejido tumoral antes del tratamiento y en la progresión en correlación con la respuesta al tratamiento.

IV. Evaluar los perfiles de mutación del ADN circulante libre de células (cfDNA) antes del tratamiento, C2D1 y en progresión en correlación con la respuesta al tratamiento.

ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de neratinib seguido de un estudio de expansión de dosis (PD).

Los pacientes reciben neratinib por vía oral (VO) una vez al día (QD) los días 1 a 21 (días 8 a 21 del ciclo 1, luego los días 1 a 21 en ciclos posteriores para el estudio de DP) de cada ciclo y trastuzumab deruxtecan por vía intravenosa (IV) durante 30 -90 minutos el día 1 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes cada 3 meses durante al menos un año o hasta la muerte.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

58

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • California
      • Duarte, California, Estados Unidos, 91010
        • Reclutamiento
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Dani R. Castillo
      • Irvine, California, Estados Unidos, 92618
        • Reclutamiento
        • City of Hope at Irvine Lennar
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 877-467-3411
        • Investigador principal:
          • Dani R. Castillo
      • Irvine, California, Estados Unidos, 92612
        • Reclutamiento
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 877-827-8839
          • Correo electrónico: ucstudy@uci.edu
        • Investigador principal:
          • Farshid Dayyani
      • Lancaster, California, Estados Unidos, 93534
        • Reclutamiento
        • City of Hope Antelope Valley
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Dani R. Castillo
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868
        • Reclutamiento
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 877-827-8839
          • Correo electrónico: ucstudy@uci.edu
        • Investigador principal:
          • Farshid Dayyani
      • Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
        • Reclutamiento
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 916-734-3089
        • Investigador principal:
          • Mili Arora
      • South Pasadena, California, Estados Unidos, 91030
        • Reclutamiento
        • City of Hope South Pasadena
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Dani R. Castillo
      • Upland, California, Estados Unidos, 91786
        • Reclutamiento
        • City of Hope Upland
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Dani R. Castillo
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
        • Reclutamiento
        • UF Health Cancer Institute - Gainesville
        • Investigador principal:
          • Thomas J. George
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 352-273-8010
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Reclutamiento
        • Northwestern University
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Aparna Kalyan
    • Kentucky
      • Lexington, Kentucky, Estados Unidos, 40536
        • Reclutamiento
        • University of Kentucky/Markey Cancer Center
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 859-257-3379
        • Investigador principal:
          • Reema A. Patel
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Reclutamiento
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 877-442-3324
        • Investigador principal:
          • Geoffrey I. Shapiro
    • Missouri
      • St Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Reclutamiento
        • Washington University School of Medicine
        • Investigador principal:
          • Andrew Davis
        • Contacto:
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • Reclutamiento
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 800-293-5066
          • Correo electrónico: Jamesline@osumc.edu
        • Investigador principal:
          • Floor Backes
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
        • Reclutamiento
        • UPMC Hillman Cancer Center
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 412-647-8073
        • Investigador principal:
          • Sarah E. Taylor
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Reclutamiento
        • UT MD Anderson Cancer Center
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Ecaterina E. Ileana Dumbrava
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
        • Reclutamiento
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
        • Investigador principal:
          • Nataliya V. Uboha
        • Contacto:
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53718
        • Reclutamiento
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
        • Investigador principal:
          • Nataliya V. Uboha
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.

  • Los pacientes deben tener tumores HER2 positivos o que sobreexpresen HER2 según lo definido por los laboratorios certificados por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA, por sus siglas en inglés). El requisito específico del estado de HER2 se describe a continuación

    • Tumor sólido con sobreexpresión de HER2 por inmunohistoquímica (IHC) o amplificación por hibridación in situ (ISH)/secuenciación o mutación activadora (ver a continuación) mediante secuenciación de un laboratorio certificado por CLIA (se requieren datos de secuenciación e IHC de HER2 local incluso si la inscripción se basa en uno de los criterios)

      • La sobreexpresión de HER2 por IHC/ISH seguirá las pautas específicas de histología de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica-Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO-CAP) para cánceres de mama y gástricos. Para histologías tumorales sin lineamientos específicos se aplicarán los siguientes criterios:

HER2 IHC debe realizarse primero, seguido de los métodos ISH en los casos que muestren una expresión 2+ (equívoca) por IHC. Positivo (IHC 3+) o negativo (IHC 0 o 1+) no requieren más pruebas ISH. Los casos con una relación HER2:CEP17 >= 2 o un número promedio de copias de HER2 >= 6,0 señales por celda son considerados positivos por ISH

  • Mutaciones activadoras de HER2 conocidas:

    • G309A/E
    • S310F/Y
    • S653C
    • L755S
    • L755P; T862A
    • Del. 755-759; D769Y/H; V842I
    • V777L
    • L869R
    • H878Y
    • G776V/C

    • Todas las inserciones del exón 20, incluidas:

      • A771_Y772insYVMA
      • A775_G776insYVMA
      • P780_Y781insGSP
      • G660D, R678Q, E693K y Q709L
    • V659E
    • G660D
    • V697L
    • T733I
    • I767M
    • D769N
    • Y772_A775dup
    • G778_P780dup
    • L841V
    • L866M
    • H878Y
    • R896C

  • Si se identifica una mutación diferente, comuníquese con el presidente del estudio para la concesión

    • Sin limitación en el número de terapias previas; sin embargo, es posible que no haya recibido neratinib o DS-8201a anteriormente. Se permite la terapia previa dirigida a HER2 que no sea neratinib o DS-8201a (p. ej., trastuzumab, pertuzumab, TDM-1, lapatinib, etc.)
    • Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de neratinib en combinación con DS-8201a en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
    • Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
    • Hemoglobina >= 9,0 g/dL (>= 8,0 g/dL solo para cáncer gástrico [GC]) (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)

  • No se permiten transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas dentro de la semana anterior a la evaluación de detección.

    • Leucocitos >= 3000/mcL (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)
    • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)

  • No se permite la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de la semana anterior a la evaluación de detección.

    • Plaquetas >= 100 000/mcL (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)

  • No se permiten transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas dentro de la semana anterior a la evaluación de detección.

    • Albúmina sérica >= 2,5 g/dL (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)
    • Bilirrubina total = < 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (LSN), (< 3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado o metástasis hepáticas al inicio) (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x ULN (si hay metástasis hepáticas = < 5 x ULN) (dentro de 14 días de inscripción)
    • Relación normalizada internacional (INR)/tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN institucional (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)

  • Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica que pueda afectar el INR. Aquellos que están en anticoagulación terapéutica, deben estar en una dosis estable durante 4 semanas y deben considerarse dentro del rango terapéutico.

    • Creatinina =< 1,5 x ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2 (usando la ecuación de Cockcroft-Gault) (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)
    • Los pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:
  • Deben estar estables con su régimen antirretroviral y deben estar saludables desde la perspectiva del VIH.

  • Deben tener un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL durante los últimos 6 meses con este mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de CD4 < 200 células/ul durante los últimos 2 años, a menos que se considere relacionado con LA SUPRESIÓN DE LA MÉDULA ÓSEA INDUCIDA POR EL CÁNCER Y/O LA QUIMIOTERAPIA

    • Para los pacientes que han recibido quimioterapia en los últimos 6 meses, se permite un recuento de CD4 < 250 células/ul durante la quimioterapia, siempre y cuando las cargas virales fueran indetectables durante esta misma quimioterapia.
  • Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de CD4 >= 250 células/uL dentro de los 7 días posteriores a la inscripción

  • No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses. Los pacientes infectados por el VIH deben ser monitoreados cada 12 semanas para determinar la carga viral y los recuentos de CD4.

    • Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
    • Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
    • Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si se cumplen los siguientes criterios: 1) imágenes cerebrales de seguimiento realizadas al menos 4 semanas después de que la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestre evidencia de progresión y 2) el paciente ya no requiere esteroides, o está en una dosis estable de esteroides > 4 semanas
    • Los pacientes con metástasis cerebrales radiográficamente nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles solo si no tienen síntomas clínicos progresivos y si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia
    • Los pacientes deben tener una clasificación funcional de la New York Heart Association de clase 2B o mejor
    • Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50 % mediante un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización/inscripción
    • Fase de expansión de dosis (cohorte PD): los pacientes deben tener una enfermedad que sea evaluable o medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1
    • Fase de expansión de dosis (cohorte PD): Los pacientes deben tener al menos una lesión apta para biopsia sin riesgo significativo para el paciente. La lesión biopsiable puede ser la misma que la lesión evaluable para respuesta por RECIST 1.1
    • Los pacientes que tuvieron efectos secundarios clínicamente significativos debido a una terapia anterior contra el cáncer deben haberse recuperado a un grado 1 o inferior.
    • Se sabe que el anticuerpo HER2 conjugado con agentes inhibidores de la topoisomerasa 1, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 1 mes después de la última dosis de neratinib, o al menos 7 meses después de la última dosis de DS-8201a, lo que sea más largo (solo mujeres en edad fértil [WOCBP]). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de la última dosis de neratinib, o 4 meses después de completar la administración de DS-8021a, lo que sea más largo.
    • Mujeres en edad fértil definidas como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo [FSH] > 40 mIU/mL y estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] es confirmatoria) son elegibles . Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos descritos para mujeres en edad fértil si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Después de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
    • Los sujetos masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y al menos 4 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Se debe considerar la conservación del esperma antes de la inscripción en este estudio.
    • Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
    • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con capacidad de decisión disminuida que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.

Criterio de exclusión:

  • Con la excepción de los medicamentos que están bajo investigación en el estudio (p. ej., tratamiento estándar, comparadores o terapias combinadas), los siguientes medicamentos, tratamientos y procedimientos estarán prohibidos durante el período de tratamiento. El patrocinador debe ser notificado si un sujeto recibe alguno de estos durante el estudio:

    • Otra terapia contra el cáncer, incluidos los agentes dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas o cinco vidas medias, lo que sea más largo; quimioterapia no especificada de otro modo (que incluye, entre otros, quimioterapia citotóxica, conjugados de medicamentos con anticuerpos, terapia con retinoides, terapia hormonal) dentro de las 3 semanas; inmunoterapia o anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semanas; y nitrosureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas (es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer [p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal])
    • Otros agentes terapéuticos en investigación
    • Pacientes que hayan tenido cirugía mayor o radiación dentro de las 4 semanas; radiación estereotáctica paliativa dentro de las 2 semanas (excepto para la radiación paliativa en sitios metastásicos conocidos, siempre que no afecte la evaluación de la respuesta o interrumpa el tratamiento por más del tiempo máximo especificado en la sección de modificación de la dosis)
    • Radioterapia en el tórax (en este estudio se permite la radiación paliativa en sitios metastásicos conocidos en la columna torácica)
    • El uso concomitante de corticosteroides sistémicos crónicos (IV u orales) u otros medicamentos inmunosupresores excepto para el manejo de eventos adversos (en este estudio se permiten esteroides inhalados o inyecciones intraarticulares de esteroides); En este estudio se permiten dosis crónicas de esteroides de reemplazo (p. ej., para aquellos con insuficiencia suprarrenal).
    • Los sujetos con trastornos broncopulmonares que requieran el uso intermitente de broncodilatadores (como el albuterol) no serán excluidos de este estudio.
    • No se permite el tratamiento concomitante con cloroquina o hidroxicloroquina durante el tratamiento del estudio debido a la preocupación por la superposición de toxicidades. Si es absolutamente necesario el tratamiento con cloroquina e hidroxicloroquina, se debe interrumpir el tratamiento del estudio. Si se administra cloroquina o hidroxicloroquina, se requiere un período de lavado de más de 14 días antes de reiniciar el tratamiento del estudio.
  • Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides, tienen EPI/neumonitis actual, o en los que no se puede descartar la sospecha de EPI/neumonitis mediante imágenes en el cribado
  • Pacientes con compromiso pulmonar clínicamente grave como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otros, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.) y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio con posible afectación pulmonar (es decir, artritis reumatoide, Sjogren, sarcoidosis, etc.), o neumonectomía previa
  • Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a DS-8201a, los ingredientes inactivos del medicamento o neratinib
  • Pacientes que tienen antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales
  • Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP3A4 y P-glucoproteína no son elegibles. Evitar el uso concomitante con inhibidores de la bomba de protones y sustratos de glicoproteína P. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
  • Pacientes con antecedentes médicos de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (clase II a IV de la New York Heart Association)
  • Pacientes con una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) según el promedio del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones por triplicado de detección
  • Pacientes con enfermedad corneal clínicamente significativa en opinión del investigador
  • Pacientes con derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiere drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis concentrada y libre de células (CART). (El drenaje y el CART no están permitidos dentro de las 2 semanas anteriores a la evaluación de detección) (indicación de GC)
  • Pacientes con compresión de la médula espinal
  • Pacientes con una infección no controlada que requieren antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
  • Pacientes con toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (diferentes a la alopecia) que aún no se resolvieron al grado =< 1 o al valor inicial. Los sujetos con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador después de consultar con el monitor médico patrocinador o la persona designada (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2)
  • Pacientes con abuso de sustancias o cualquier otra afección médica, como afecciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que puedan, en opinión del investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
  • Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque DS-8201a es un anticuerpo HER2 conjugado con un agente inhibidor de la topoisomerasa 1 con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con DS-8201a, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con DS-8201a. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
  • Tratamiento previo con neratinib o DS-8201a
  • Trastorno gastrointestinal crónico clínicamente significativo con diarrea como síntoma principal; G2 o mayor diarrea al inicio
  • Incapacidad para tragar tabletas
  • Pacientes con neoplasias malignas adicionales activas o antecedentes personales de neoplasias malignas adicionales que pueden afectar el resultado de la enfermedad en tratamiento (pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación a discreción del investigador tratante están permitidas)
  • Pacientes con alotrasplante de órganos previo, incluido alotrasplante de células madre

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Treatment (neratinib, trastuzumab deruxtecan)
Patients receive neratinib PO QD on days 1-21 of each cycle (days 8-21 of cycle 1, then days 1-21 in cycles thereafter for PD cohort) and trastuzumab deruxtecan IV over 30-90 minutes on day 1 of each cycle. Cycles repeat every 21 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients also undergo blood sample collection, CT scan and echocardiography or MUGA scan throughout study. Additionally, patients may undergo a tissue biopsy at baseline if no archival sample available (dose-escalation cohort only), optionally at baseline (pancreatic cohort only), on study (PD cohort only), and optionally at disease progression (all cohorts).
Procedimiento: Colección de muestras biológicas
Someterse a la recolección de muestras de sangre
Otros nombres:
  • Recolección de muestras biológicas
  • Muestra biológica recolectada
  • Coleccion de especimenes
  • Recolección de muestras
Procedimiento: Tomografía computarizada
Someterse a una tomografía computarizada
Otros nombres:
  • Connecticut
  • GATO
  • Análisis de gato
  • Tomografía Axial Computarizada
  • Tomografía axial computarizada
  • Tomografía computarizada
  • tomografía
  • Tomografía axial computarizada (procedimiento)
  • Tomografía computarizada (TC)
  • Escaneo de gato de diagnóstico
  • Tipo de servicio de escaneo de gato de diagnóstico
Biológico: Trastuzumab Deruxtecán
Dado IV
Otros nombres:
  • Enhertu
  • DS-8201a
  • T-DXd
  • DS-8201
  • Fam-trastuzumab Deruxtecan-nxki
  • OMS 10516
Procedimiento: Escaneo de adquisición multipuerta
Someterse a un escaneo MUGA
Otros nombres:
  • Exploración de la piscina de sangre
  • Angiografía con radionúclidos de equilibrio
  • Imagen de piscina de sangre cerrada
  • MUGA
  • Ventriculografía con radionúclidos
  • RNVG
  • Escaneo SIMA
  • Escaneo de adquisición sincronizado de múltiples puertas
  • Escaneo MUGA
  • Escaneo de adquisición de puertas múltiples
  • Exploración de ventriculograma con radionúclidos
  • Escaneo de grupo de corazón cerrado
  • Escaneo RNV
Droga: Maleato de neratinib
Orden de compra dada
Otros nombres:
  • Nerlynx
  • 2-butenamida, N-(4-((3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)fenil)amino)-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil)-4-(dimetilamino)-, (2E) -, (2Z)-2-butenodioato (1:1)
  • HKI-272 maleato
  • MALEATO DE NERATINIB ANHIDRO
Procedimiento: Procedimiento de biopsia
Someterse a biopsia
Otros nombres:
  • Caja
  • BIOPSIA_TIPO
  • Biopsia
Procedimiento: Prueba de ecocardiografía
Sufrir ecocardiografía
Otros nombres:
  • Ecocardiografía
  • CE

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Incidence of dose limiting toxicities (Part 1, Dose Escalation)
Periodo de tiempo: In the first 2 cycles in dose escalation of combination of neratinib and trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) (cycle length = 21 days)
Safety endpoints will be listed for each dose level.
In the first 2 cycles in dose escalation of combination of neratinib and trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) (cycle length = 21 days)
Incidence of treatment-emergent adverse events (Part 1, Dose Escalation)
Periodo de tiempo: In the first 2 cycles of combination of neratinib and DS-8201a (cycle length = 21 days)
Safety endpoints will be listed for each dose level and the tabulations of adverse events will also be produced by severity and by relationship to study drug.
In the first 2 cycles of combination of neratinib and DS-8201a (cycle length = 21 days)
Objective response rate (ORR) (Part 2, Pancreatic Cohort)
Periodo de tiempo: Up to 1 year
ORR will be determined as the proportion of subjects with a confirmed partial response (PR) or complete response (CR). The ORR and 90% confidence intervals (CIs) will be constructed using the Clopper-Pearson method for ORR to form repeated CIs according to Jennison and Turnbull at the interim analysis and primary analysis, respectively. The nominal p-value from the exact binomial test will also be reported.
Up to 1 year

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Incidencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
Calificado de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0.
Hasta 1 año
Objective response rate
Periodo de tiempo: Up to 1 year
Defined as the percentage of patients who achieve CR or PR per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1.
Up to 1 year
Duration of response (Pancreatic Expansion Cohort)
Periodo de tiempo: Time from first documentation of response (CR or PR) until the time of first documentation of disease progression, assessed up to 1 year
By RECIST v 1.1. Summary statistics of DOR will be calculated for responders.
Time from first documentation of response (CR or PR) until the time of first documentation of disease progression, assessed up to 1 year
Progression free survival (Pancreatic Expansion Cohort)
Periodo de tiempo: Time from first dose to the earlier date of assessment of progression or death by any cause in the absence of progression, assessed up to 1 year
By RECIST v 1.1. Described using Kaplan-Meier product limit methods.
Time from first dose to the earlier date of assessment of progression or death by any cause in the absence of progression, assessed up to 1 year
Overall survival (Pancreatic Expansion Cohort)
Periodo de tiempo: From date of first dose to the date of death by any cause, assessed up to 1 year
Described using Kaplan-Meier product limit methods.
From date of first dose to the date of death by any cause, assessed up to 1 year
DXd (MAAA-1181a) tissue concentration (Pharmacodynamic [PD] Expansion Cohort)
Periodo de tiempo: Up to 1 year
Summarized using descriptive statistics (means, median, and standard deviations) at each measurement time point and the change will be compared by paired t-test or Wilcoxon rank-sum test as appropriate.
Up to 1 year
Pharmacokinetic (PK) profiles of DS-8201a and its metabolites (PD Expansion Cohort)
Periodo de tiempo: Up to 1 year
PK will be analyzed using descriptive statistics. Analysis of variance (ANOVA) and regression model may be used to investigate any possible relationship of PK biomarker levels with anti-tumor efficacy. Endpoint data will be analyzed, reporting the mean, standard deviation, median, minimum, and maximum values.
Up to 1 year
PK profiles of neratinib and its metabolites (PD Expansion Cohort)
Periodo de tiempo: Up to 1 year
PK will be analyzed using descriptive statistics. ANOVA and regression model may be used to investigate any possible relationship of PK biomarker levels with anti-tumor efficacy. Endpoint data will be analyzed, reporting the mean, standard deviation, median, minimum, and maximum values.
Up to 1 year

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Daño del ácido desoxirribonucleico (ADN)
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
Medido por el ensayo de inmunofluorescencia GAMMAH2AX y PNBS1 y PKAP1 en el ciclo 1 días 3-5 y ciclo 2 días 3-5 biopsias. Otros biomarcadores farmacodinámicos incluyen parp escindido, caspasa 3, p-her2, señalización aguas abajo. Resumido utilizando estadísticas descriptivas (medias, mediana y desviaciones estándar) en cada punto de tiempo de medición.
Hasta 1 año
Proteína HER2 cuantitativa
Periodo de tiempo: En el ciclo 1 días 3-5 y ciclo 2 días 3-5, y en la progresión, evaluado hasta 1 año (duración del ciclo = 21 días)
Resumido utilizando estadísticas descriptivas (medias, mediana y desviaciones estándar) en cada punto de tiempo de medición.
En el ciclo 1 días 3-5 y ciclo 2 días 3-5, y en la progresión, evaluado hasta 1 año (duración del ciclo = 21 días)
Tumor mutation profile (Dose Escalation and PD Cohorts)
Periodo de tiempo: Before treatment and at progression, assessed up to 1 year
As measured by whole exome sequencing. Summarized using descriptive statistics (means, median, and standard deviations) at each measurement time point.
Before treatment and at progression, assessed up to 1 year
Circulating cell-free DNA (Dose Escalation and PD Cohorts)
Periodo de tiempo: At pre-treatment, cycle 2 day 1, and at progression, assessed up to 1 year (cycle length = 21 days)
At pre-treatment, cycle 2 day 1, and at progression, assessed up to 1 year (cycle length = 21 days)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Andrew Davis, Yale University Cancer Center LAO

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

5 de octubre de 2022

Finalización primaria (Estimado)

17 de julio de 2028

Finalización del estudio (Estimado)

17 de julio de 2028

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

12 de mayo de 2022

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de mayo de 2022

Publicado por primera vez (Actual)

13 de mayo de 2022

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

4 de septiembre de 2026

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de septiembre de 2026

Última verificación

1 de septiembre de 2026

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • NCI-2022-04099 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186689 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • 10495 (Otro identificador: CTEP)
  • 202207020

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

"NCI se compromete a compartir datos de acuerdo con la política de NIH. Para obtener más detalles sobre cómo se comparten los datos de los ensayos clínicos, acceda al enlace a la página de la política de intercambio de datos de los NIH".

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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