Prueba de seguridad y tolerabilidad de los medicamentos contra el cáncer trastuzumab deruxtecan y neratinib para cánceres con cambios en el gen HER2

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.

• Los pacientes deben tener tumores HER2 positivos o que sobreexpresen HER2 según lo definido por los laboratorios certificados por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA, por sus siglas en inglés). El requisito específico del estado de HER2 se describe a continuación

  • Tumor sólido con sobreexpresión de HER2 por inmunohistoquímica (IHC) o amplificación por hibridación in situ (ISH)/secuenciación o mutación activadora (ver a continuación) mediante secuenciación de un laboratorio certificado por CLIA (se requieren datos de secuenciación e IHC de HER2 local incluso si la inscripción se basa en uno de los criterios)

    • La sobreexpresión de HER2 por IHC/ISH seguirá las pautas específicas de histología de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica-Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO-CAP) para cánceres de mama y gástricos. Para histologías tumorales sin lineamientos específicos se aplicarán los siguientes criterios:

HER2 IHC debe realizarse primero, seguido de los métodos ISH en los casos que muestren una expresión 2+ (equívoca) por IHC. Positivo (IHC 3+) o negativo (IHC 0 o 1+) no requieren más pruebas ISH. Los casos con una relación HER2:CEP17 >= 2 o un número promedio de copias de HER2 >= 6,0 señales por celda son considerados positivos por ISH

• Mutaciones activadoras de HER2 conocidas:

  • G309A/E
  • S310F/Y
  • S653C
  • L755S
  • L755P; T862A
  • Del. 755-759; D769Y/H; V842I
  • V777L
  • L869R
  • H878Y
  • G776V/C

  • Todas las inserciones del exón 20, incluidas:

    • A771_Y772insYVMA
    • A775_G776insYVMA
    • P780_Y781insGSP
    • G660D, R678Q, E693K y Q709L
  • V659E
  • G660D
  • V697L
  • T733I
  • I767M
  • D769N
  • Y772_A775dup
  • G778_P780dup
  • L841V
  • L866M
  • H878Y
  • R896C

• Si se identifica una mutación diferente, comuníquese con el presidente del estudio para la concesión

  • Sin limitación en el número de terapias previas; sin embargo, es posible que no haya recibido neratinib o DS-8201a anteriormente. Se permite la terapia previa dirigida a HER2 que no sea neratinib o DS-8201a (p. ej., trastuzumab, pertuzumab, TDM-1, lapatinib, etc.)
  • Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de neratinib en combinación con DS-8201a en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
  • Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
  • Hemoglobina >= 9,0 g/dL (>= 8,0 g/dL solo para cáncer gástrico [GC]) (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)

• No se permiten transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas dentro de la semana anterior a la evaluación de detección.

  • Leucocitos >= 3000/mcL (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)
  • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)

• No se permite la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de la semana anterior a la evaluación de detección.

  • Plaquetas >= 100 000/mcL (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)

• No se permiten transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas dentro de la semana anterior a la evaluación de detección.

  • Albúmina sérica >= 2,5 g/dL (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)
  • Bilirrubina total = < 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (LSN), (< 3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado o metástasis hepáticas al inicio) (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x ULN (si hay metástasis hepáticas = < 5 x ULN) (dentro de 14 días de inscripción)
  • Relación normalizada internacional (INR)/tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN institucional (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)

• Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica que pueda afectar el INR. Aquellos que están en anticoagulación terapéutica, deben estar en una dosis estable durante 4 semanas y deben considerarse dentro del rango terapéutico.

  • Creatinina =< 1,5 x ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2 (usando la ecuación de Cockcroft-Gault) (dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)
  • Los pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:
• Deben estar estables con su régimen antirretroviral y deben estar saludables desde la perspectiva del VIH.

• Deben tener un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL durante los últimos 6 meses con este mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de CD4 < 200 células/ul durante los últimos 2 años, a menos que se considere relacionado con LA SUPRESIÓN DE LA MÉDULA ÓSEA INDUCIDA POR EL CÁNCER Y/O LA QUIMIOTERAPIA

  • Para los pacientes que han recibido quimioterapia en los últimos 6 meses, se permite un recuento de CD4 < 250 células/ul durante la quimioterapia, siempre y cuando las cargas virales fueran indetectables durante esta misma quimioterapia.
• Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de CD4 >= 250 células/uL dentro de los 7 días posteriores a la inscripción

• No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses. Los pacientes infectados por el VIH deben ser monitoreados cada 12 semanas para determinar la carga viral y los recuentos de CD4.

  • Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
  • Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
  • Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si se cumplen los siguientes criterios: 1) imágenes cerebrales de seguimiento realizadas al menos 4 semanas después de que la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestre evidencia de progresión y 2) el paciente ya no requiere esteroides, o está en una dosis estable de esteroides > 4 semanas
  • Los pacientes con metástasis cerebrales radiográficamente nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles solo si no tienen síntomas clínicos progresivos y si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia
  • Los pacientes deben tener una clasificación funcional de la New York Heart Association de clase 2B o mejor
  • Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50 % mediante un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización/inscripción
  • Fase de expansión de dosis (cohorte PD): los pacientes deben tener una enfermedad que sea evaluable o medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1
  • Fase de expansión de dosis (cohorte PD): Los pacientes deben tener al menos una lesión apta para biopsia sin riesgo significativo para el paciente. La lesión biopsiable puede ser la misma que la lesión evaluable para respuesta por RECIST 1.1
  • Los pacientes que tuvieron efectos secundarios clínicamente significativos debido a una terapia anterior contra el cáncer deben haberse recuperado a un grado 1 o inferior.
  • Se sabe que el anticuerpo HER2 conjugado con agentes inhibidores de la topoisomerasa 1, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 1 mes después de la última dosis de neratinib, o al menos 7 meses después de la última dosis de DS-8201a, lo que sea más largo (solo mujeres en edad fértil [WOCBP]). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de la última dosis de neratinib, o 4 meses después de completar la administración de DS-8021a, lo que sea más largo.
  • Mujeres en edad fértil definidas como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo [FSH] > 40 mIU/mL y estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] es confirmatoria) son elegibles . Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos descritos para mujeres en edad fértil si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Después de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
  • Los sujetos masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y al menos 4 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Se debe considerar la conservación del esperma antes de la inscripción en este estudio.
  • Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con capacidad de decisión disminuida que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.

Criterio de exclusión:

• Con la excepción de los medicamentos que están bajo investigación en el estudio (p. ej., tratamiento estándar, comparadores o terapias combinadas), los siguientes medicamentos, tratamientos y procedimientos estarán prohibidos durante el período de tratamiento. El patrocinador debe ser notificado si un sujeto recibe alguno de estos durante el estudio:

  • Otra terapia contra el cáncer, incluidos los agentes dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas o cinco vidas medias, lo que sea más largo; quimioterapia no especificada de otro modo (que incluye, entre otros, quimioterapia citotóxica, conjugados de medicamentos con anticuerpos, terapia con retinoides, terapia hormonal) dentro de las 3 semanas; inmunoterapia o anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semanas; y nitrosureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas (es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer [p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal])
  • Otros agentes terapéuticos en investigación
  • Pacientes que hayan tenido cirugía mayor o radiación dentro de las 4 semanas; radiación estereotáctica paliativa dentro de las 2 semanas (excepto para la radiación paliativa en sitios metastásicos conocidos, siempre que no afecte la evaluación de la respuesta o interrumpa el tratamiento por más del tiempo máximo especificado en la sección de modificación de la dosis)
  • Radioterapia en el tórax (en este estudio se permite la radiación paliativa en sitios metastásicos conocidos en la columna torácica)
  • El uso concomitante de corticosteroides sistémicos crónicos (IV u orales) u otros medicamentos inmunosupresores excepto para el manejo de eventos adversos (en este estudio se permiten esteroides inhalados o inyecciones intraarticulares de esteroides); En este estudio se permiten dosis crónicas de esteroides de reemplazo (p. ej., para aquellos con insuficiencia suprarrenal).
  • Los sujetos con trastornos broncopulmonares que requieran el uso intermitente de broncodilatadores (como el albuterol) no serán excluidos de este estudio.
  • No se permite el tratamiento concomitante con cloroquina o hidroxicloroquina durante el tratamiento del estudio debido a la preocupación por la superposición de toxicidades. Si es absolutamente necesario el tratamiento con cloroquina e hidroxicloroquina, se debe interrumpir el tratamiento del estudio. Si se administra cloroquina o hidroxicloroquina, se requiere un período de lavado de más de 14 días antes de reiniciar el tratamiento del estudio.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides, tienen EPI/neumonitis actual, o en los que no se puede descartar la sospecha de EPI/neumonitis mediante imágenes en el cribado
• Pacientes con compromiso pulmonar clínicamente grave como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otros, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.) y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio con posible afectación pulmonar (es decir, artritis reumatoide, Sjogren, sarcoidosis, etc.), o neumonectomía previa
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a DS-8201a, los ingredientes inactivos del medicamento o neratinib
• Pacientes que tienen antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP3A4 y P-glucoproteína no son elegibles. Evitar el uso concomitante con inhibidores de la bomba de protones y sustratos de glicoproteína P. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con antecedentes médicos de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (clase II a IV de la New York Heart Association)
• Pacientes con una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) según el promedio del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones por triplicado de detección
• Pacientes con enfermedad corneal clínicamente significativa en opinión del investigador
• Pacientes con derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiere drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis concentrada y libre de células (CART). (El drenaje y el CART no están permitidos dentro de las 2 semanas anteriores a la evaluación de detección) (indicación de GC)
• Pacientes con compresión de la médula espinal
• Pacientes con una infección no controlada que requieren antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
• Pacientes con toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (diferentes a la alopecia) que aún no se resolvieron al grado =< 1 o al valor inicial. Los sujetos con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador después de consultar con el monitor médico patrocinador o la persona designada (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2)
• Pacientes con abuso de sustancias o cualquier otra afección médica, como afecciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que puedan, en opinión del investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque DS-8201a es un anticuerpo HER2 conjugado con un agente inhibidor de la topoisomerasa 1 con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con DS-8201a, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con DS-8201a. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Tratamiento previo con neratinib o DS-8201a
• Trastorno gastrointestinal crónico clínicamente significativo con diarrea como síntoma principal; G2 o mayor diarrea al inicio
• Incapacidad para tragar tabletas
• Pacientes con neoplasias malignas adicionales activas o antecedentes personales de neoplasias malignas adicionales que pueden afectar el resultado de la enfermedad en tratamiento (pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación a discreción del investigador tratante están permitidas)
• Pacientes con alotrasplante de órganos previo, incluido alotrasplante de células madre