Test de l'innocuité et de la tolérabilité des médicaments anticancéreux Trastuzumab Deruxtecan et Neratinib pour les cancers avec des modifications du gène HER2

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces

• Les patients doivent avoir des tumeurs HER2 positives ou surexprimant HER2 telles que définies par les laboratoires (laboratoires) certifiés par la Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). L'exigence spécifique du statut HER2 est décrite ci-dessous

  • Tumeur solide avec surexpression de HER2 par immunohistochimie (IHC) ou amplification par hybridation in situ (ISH)/séquençage ou mutation activatrice (voir ci-dessous) par séquençage à partir d'un laboratoire certifié CLIA (données d'IHC HER2 locales et de séquençage requises même si l'inscription est basée sur un des critères)

    • La surexpression de HER2 par IHC/ISH suivra les directives spécifiques à l'histologie de l'American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) pour les cancers du sein et de l'estomac. Pour les histologies tumorales sans directives spécifiques, les critères suivants s'appliqueront :

HER2 IHC doit être effectué en premier, suivi des méthodes ISH dans les cas montrant une expression 2+ (équivoque) par IHC. Les résultats positifs (IHC 3+) ou négatifs (IHC 0 ou 1+) ne nécessitent pas d'autres tests ISH. Les cas avec un rapport HER2: CEP17 >= 2 ou un nombre moyen de copies HER2 >= 6,0 signaux par cellule sont considérés comme positifs par ISH

• Mutations activatrices HER2 connues :

  • G309A/E
  • S310F/Y
  • S653C
  • L755S
  • L755P ; T862A
  • Del. 755-759; D769Y/H ; V842I
  • V777L
  • L869R
  • H878Y
  • G776V/C

  • Toutes les insertions de l'exon 20, y compris :

    • A771_Y772insYVMA
    • A775_G776insYVMA
    • P780_Y781insGSP
    • G660D, R678Q, E693K et Q709L
  • V659E
  • G660D
  • V697L
  • T733I
  • I767M
  • D769N
  • Y772_A775dup
  • G778_P780dup
  • L841V
  • L866M
  • H878Y
  • R896C

• Si une mutation différente est identifiée, contactez le responsable de l'étude pour l'attribution

  • Aucune limitation du nombre de traitements antérieurs ; cependant, peut ne pas avoir reçu de nératinib ou de DS-8201a auparavant. Un traitement antérieur ciblant HER2 autre que le nératinib ou le DS-8201a est autorisé (par exemple, le trastuzumab, le pertuzumab, le TDM-1, le lapatinib, etc.)
  • Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du nératinib en association avec le DS-8201a chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
  • Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
  • Hémoglobine> = 9,0 g / dL (> = 8,0 g / dL pour le cancer gastrique [GC] uniquement) (dans les 14 jours suivant l'inscription)

• Aucune transfusion de globules rouges ou de plaquettes n'est autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage

  • Leucocytes> = 3 000 / mcL (dans les 14 jours suivant l'inscription)
  • Nombre absolu de neutrophiles > = 1 500/mcL (dans les 14 jours suivant l'inscription)

• Aucune administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) n'est autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage

  • Plaquettes> = 100 000 / mcL (dans les 14 jours suivant l'inscription)

• Aucune transfusion de globules rouges ou de plaquettes n'est autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage

  • Albumine sérique> = 2,5 g / dL (dans les 14 jours suivant l'inscription)
  • Bilirubine totale = < 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), (< 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté ou de métastases hépatiques au départ) (dans les 14 jours suivant l'inscription)
  • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN (si des métastases hépatiques sont présentes = < 5 x LSN) (dans les 14 jours d'inscription)
  • Rapport international normalisé (INR)/temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN institutionnelle (dans les 14 jours suivant l'inscription)

• Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique susceptible d'affecter l'INR. Ceux qui sont sous anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable pendant 4 semaines et doivent être considérés dans la plage thérapeutique

  • Créatinine =< 1,5 x LSN institutionnelle OU Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2 (en utilisant l'équation Cockcroft-Gault) (dans les 14 jours suivant l'inscription)
  • Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent participer S'ils remplissent les conditions d'éligibilité suivantes :
• Ils doivent être stables sur leur régime antirétroviral, et ils doivent être en bonne santé du point de vue du VIH

• Ils doivent avoir un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL au cours des 6 derniers mois sous ce même traitement antirétroviral et ne doivent pas avoir eu un nombre de CD4 < 200 cellules/ul au cours des 2 dernières années, sauf si cela a été jugé lié à LA suppression de la moelle osseuse induite par le CANCER ET/OU LA CHIMIOTHÉRAPIE

  • Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 6 derniers mois, un taux de CD4 < 250 cellules/ul pendant la chimiothérapie est permis tant que les charges virales étaient indétectables pendant cette même chimiothérapie
• Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 >= 250 cellules/uL dans les 7 jours suivant l'inscription

• Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour une infection opportuniste et ne doivent pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 derniers mois Les patients infectés par le VIH doivent être surveillés toutes les 12 semaines pour la charge virale et le nombre de CD4

  • Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
  • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
  • Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si les critères suivants sont remplis : 1) l'imagerie cérébrale de suivi effectuée au moins 4 semaines après que la thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression et 2) le patient n'a plus besoin stéroïdes, ou prend une dose stable de stéroïdes > 4 semaines
  • Les patients présentant des métastases cérébrales radiographiquement nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée ne sont éligibles que s'ils ne présentent aucun symptôme clinique évolutif et si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de thérapie
  • Les patients doivent être classés selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association de classe 2B ou mieux
  • Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % par un échocardiogramme (ECHO) ou une acquisition multigated (MUGA) dans les 28 jours précédant la randomisation/l'inscription
  • Phase d'expansion de la dose (cohorte PD) : les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1
  • Phase d'expansion de la dose (cohorte PD) : les patients doivent avoir au moins une lésion adaptée à la biopsie sans risque significatif pour le patient. La lésion biopsiable peut être la même que la lésion évaluable pour la réponse par RECIST 1.1
  • Les patients qui ont eu des effets secondaires cliniquement significatifs d'un traitement anticancéreux antérieur doivent avoir récupéré au grade 1 ou moins
  • L'anticorps HER2 conjugué à un agent inhibiteur de la topoisomérase 1 ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes ; ainsi, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 1 mois après la dernière dose de nératinib, ou au moins 7 mois après la dernière dose de DS-8201a, selon la période la plus longue (femmes en âge de procréer [WOCBP] uniquement). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la dernière dose de nératinib, ou 4 mois après la fin de l'administration du DS-8021a, selon la période la plus longue.
  • Femmes en âge de procréer définies comme des femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée (dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 mUI/mL et de l'œstradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] est une confirmation) sont éligibles . Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception décrites pour les femmes en âge de procréer si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive
  • Les sujets masculins ne doivent pas congeler ni donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et au moins 4 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. La conservation du sperme doit être envisagée avant l'inscription à cette étude
  • Les sujets féminins ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment du dépistage et tout au long de la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• À l'exception des médicaments qui sont à l'étude dans l'étude (par exemple, traitement standard, comparateurs ou thérapies combinées), les médicaments, traitements et procédures suivants seront interdits pendant la période de traitement. Le promoteur doit être informé si un sujet reçoit l'un de ces éléments au cours de l'étude :

  • Autre traitement anticancéreux, y compris les agents ciblant les petites molécules dans les 2 semaines ou cinq demi-vies, selon la plus longue ; chimiothérapie autrement non spécifiée (y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie cytotoxique, les conjugués anticorps-médicament, la thérapie aux rétinoïdes, l'hormonothérapie) dans les 3 semaines ; immunothérapie ou anticorps monoclonal dans les 4 semaines ; et nitrosureas ou mitomycine C dans les 6 semaines (l'utilisation simultanée d'hormones pour des affections non liées au cancer [par exemple, l'insuline pour le diabète et l'hormonothérapie substitutive] est acceptable)
  • Autres agents thérapeutiques expérimentaux
  • Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie dans les 4 semaines ; radiothérapie stéréotaxique palliative dans les 2 semaines (sauf pour la radiothérapie palliative sur des sites métastatiques connus tant qu'elle n'affecte pas l'évaluation de la réponse ou n'interrompt pas le traitement pendant plus de la durée maximale spécifiée dans la section sur la modification de la dose)
  • Radiothérapie du thorax (la radiothérapie palliative aux sites métastatiques connus de la colonne thoracique est autorisée dans cette étude)
  • Utilisation concomitante de corticostéroïdes systémiques chroniques (IV ou oraux) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, sauf pour la gestion des événements indésirables (les stéroïdes inhalés ou les injections intra-articulaires de stéroïdes sont autorisés dans cette étude ); les stéroïdes à dose de remplacement chronique (par exemple, pour les personnes souffrant d'insuffisance surrénalienne) sont autorisés dans cette étude
  • Les sujets atteints de troubles bronchopulmonaires qui nécessitent une utilisation intermittente de bronchodilatateurs (tels que l'albutérol) ne seront pas exclus de cette étude
  • Le traitement concomitant avec de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine n'est pas autorisé pendant le traitement de l'étude en raison du risque de chevauchement des toxicités. Si un traitement par chloroquine et hydroxychloroquine est absolument nécessaire, le traitement de l'étude doit être interrompu. Si de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine est administrée, une période de sevrage de plus de 14 jours est nécessaire avant de reprendre le traitement de l'étude
• Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) (non infectieuse)/pneumonie nécessitant des stéroïdes, ayant une MPI/pneumonie en cours, ou chez lesquels une suspicion de MPI/pneumonie ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage
• Patients présentant une atteinte pulmonaire cliniquement grave résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (c.-à-d. emboles pulmonaires dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.), et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec une atteinte pulmonaire potentielle (c.-à-d. polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren, sarcoïdose, etc.), ou pneumonectomie antérieure
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au DS-8201a, aux ingrédients inactifs du produit médicamenteux ou au nératinib
• Patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 et de la glycoprotéine P ne sont pas éligibles. Éviter l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons et de substrats de la glycoprotéine P. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, ou d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (New York Heart Association classe II à IV)
• Patients présentant un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en trois exemplaires de dépistage
• Patients présentant une maladie cornéenne cliniquement significative de l'avis de l'investigateur
• Patients présentant un épanchement pleural, une ascite ou un épanchement péricardique nécessitant un drainage, un shunt péritonéal ou une thérapie de réinfusion d'ascite concentrée et acellulaire (CART). (Le drainage et le CART ne sont pas autorisés dans les 2 semaines précédant l'évaluation de dépistage) (indication GC)
• Patients souffrant de compression de la moelle épinière
• Patients présentant une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques
• Patients présentant des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues au grade = < 1 ou au niveau de référence. Les sujets présentant des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur après consultation avec le moniteur médical du promoteur ou la personne désignée (par exemple, neuropathie induite par la chimiothérapie de grade 2)
• Patients souffrant de toxicomanie ou de toute autre condition médicale telle que des conditions cardiaques ou psychologiques cliniquement significatives, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou l'évaluation des résultats de l'étude clinique
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le DS-8201a est un anticorps HER2 conjugué à un agent inhibiteur de la topoisomérase 1 avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le DS-8201a, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le DS-8201a. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Traitement antérieur par nératinib ou DS-8201a
• Trouble gastro-intestinal chronique cliniquement significatif avec diarrhée comme symptôme majeur ; Diarrhée G2 ou plus au départ
• Incapacité à avaler des comprimés
• Patients atteints d'une tumeur maligne supplémentaire active ou ayant des antécédents personnels de tumeur maligne supplémentaire pouvant affecter l'issue de la maladie sous traitement (patients ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental à la discrétion de l'investigateur traitant sont autorisés)
• Patients ayant déjà subi une allogreffe d'organe, y compris une allogreffe de cellules souches