NKG2D CAR-T(KD-025) bei der Behandlung von fortgeschrittenen soliden NKG2DL+-Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten, bei denen histopathologisch oder zytologisch fortgeschrittene solide Tumoren diagnostiziert wurden, wie z. B. Eierstock-, Cholangiokarzinom und Darmkrebs.
2. Patienten die Standardbehandlung versagen oder die Standardbehandlung nicht vertragen oder es keine Standardbehandlung gibt, beziehen sich die Standardbehandlungsempfehlungen auf die neueste Version der Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) oder die Leitlinien der Chinesischen Gesellschaft für Klinische Onkologie ( CSCO);
3. Alter 18-70 Jahre;
4. ECOG-Score 0-1;
5. Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate;
6. Die Patienten müssen die Gerinnungsparameter erfüllen und einen angemessenen peripheren venösen Zugang für die Apherese haben und müssen auch genügend PBMC haben, um CAR-T-Zellen herzustellen;
7. NKG2DL (gemäß positivem Gesamtscore von 0-12 Punkten, positiver SCORE von NKG2DL ≥2) positiv durch Immunhistochemie bestätigt. Biopsiegewebe darf nicht älter als 1 Jahr sein, andernfalls muss neues Gewebematerial aus einer kürzlich durchgeführten chirurgischen oder diagnostischen Biopsie entnommen werden;
8. Geeignete Organ- und Knochenmarkfunktionen sind wie folgt definiert:1) Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×10^9/L, Lymphozytenzahl ≥0,5×10^9/L, Thrombozytenzahl ≥90×10^9/L, Hämoglobin ≥90g/ L (keine Bluttransfusion oder Erythropoietin innerhalb von 7 Tagen); 2) Gesamtbilirubin ≤ 2 ULN; Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 ULN (≤2,5 mal mit Lebermetastasen); 3) Kreatinin ≤1,5 ​​ULN oder eGFR≥ 60 ml/min/1,73 m^2 [eGFR=186×(Alter)-0,203×SCr-1,154(mg/dl), eGFR-Timing bei Frauen war 0,742]; 4) Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 ULN; 5) Lungenfunktion: Dyspnoe ≤ Grad 1 (gemäß NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91 %; 6) Herzfunktion: Herzauswurffraktion (LVEF), nachgewiesen durch Echokardiographie oder MUGA ≥50 % 1 Monat vor der Aufnahme.
9. Patienten müssen messbare Läsionen gemäß RECIST 1.1 aufweisen;
10. Die Patienten verstehen den Test vollständig und unterschreiben freiwillig die Einverständniserklärung;
11. Der Patient erklärt sich damit einverstanden, während der Studie und für mindestens 12 Monate nach der letzten Zellinfusion zugelassene Verhütungsmethoden (z. B. Antibabypillen, Barrierevorrichtungen, Iuds, kontraindizierte Medikamente) anzuwenden, bis bei zwei aufeinanderfolgenden PCR-Tests keine CAR-T-Zellen nachgewiesen wurden.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten hatten eine Gentherapie (einschließlich CAR-T-Zelltherapie) oder eine T-Zelltherapie erhalten, eine aktive Bakterien- oder Virus- oder Pilzinfektion und wurden nach einer antiinfektiösen Behandlung nicht kontrolliert (positiver Bluttest 72 Stunden vor der Infusion), Syphilis, humanem Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis B (HBV-DNA ≥ 500 IE/ml) oder Hepatitis c (Anti-HCV-positiv und HCV-RNA höher als die Nachweisgrenze der Analysemethode);
2. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einer Organtransplantation, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Arzneimitteln benötigen;
3. Eine Vorgeschichte von schweren Herz- oder Lungenerkrankungen, einschließlich unkontrollierter Bluthochdruckmedikation, und jeder Erkrankung, die innerhalb der letzten 6 Monate aufgetreten ist: dekompensierte Herzinsuffizienz (funktionelle Klassifikation der New York Heart Association ≥ 3), Herzangioplastie und Stents, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, oder andere klinisch schwere Herzerkrankungen;
4. Erkannte klinisch relevante Metastasen und/oder Pathologien des Zentralnervensystems (ZNS), wie Krampfanfälle, zerebrale Ischämie/Blutungen, Demenz, Kleinhirnerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen, die das ZNS betreffen;
5. Die Anamnese des Patienten oder vorhandene Anzeichen für einen Zustand wie Neurotizismus, Psychose, Immunologie, Stoffwechsel und Infektionskrankheiten bei einer Behandlung oder Laboranomalien können das Ergebnis der Studie verwirren, die Teilnahme des Patienten während der Studie beeinträchtigen oder sich nicht im besten Interesse der Patienten an der Prüfarztbehandlung zu beteiligen;
6. Die Patienten haben eine Vorgeschichte von hämatologischen Malignitäten oder eine gleichzeitige Vorgeschichte von anderen bösartigen primären soliden Tumoren, mit Ausnahme von: 1) Patienten mit Gebärmutterhals- oder Brustkrebs in situ, die mehr als 3 Jahre nach radikaler Behandlung keine Anzeichen einer Krankheit haben; 2) Patienten, die erfolgreich eine definitive Resektion des Tumors in situ erhalten haben und seit ≥ 5 Jahren keine Anzeichen einer Krankheit haben;
7. Erhaltene Chemotherapie, Bestrahlung, niedermolekulare, biologische Krebstherapie, Immuntherapie oder andere experimentelle Medikamente innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn,
8. Schwangere oder stillende Frauen;
9. Der Prüfarzt betrachtet die Patienten mit oder mit aktuellen historischen Beweisen für eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme der Patienten an der Vollzeitstudie und die Anforderungen der kooperativen Studie beeinträchtigen könnten, als nicht kontrolliert medizinisch , psychologische, familiäre, soziale oder geografische Bedingungen, oder nicht teilnehmen.