E6201 und Dabrafenib zur Behandlung von Metastasen des zentralen Nervensystems von BRAF-V600-mutierten metastasierenden Melanomen

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes BRAF-V600-mutiertes Melanom im Stadium IV
• Dokumentierte Metastasierung des Primärtumors in das ZNS
• Der BRAF-Mutations-Melanom-Tumorstatus wird vor der Einreise auf der Grundlage früherer BRAF-Genanalyseberichte eines vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) qualifizierten Labors ermittelt. Wenn kein Bericht verfügbar ist, wird die Mutationsanalyse beim Screening von Archivgewebe durchgeführt
• Mindestens eine messbare Hirnmetastase 0,5 - 3,0 cm, beurteilt durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) mit Kontrast =< 3 Wochen vor der Registrierung und erfordert keinen sofortigen lokalen Eingriff (Operation oder Radiochirurgie) HINWEIS: Tumor Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten nicht als messbare Krankheit; Krankheit, die nur durch körperliche Untersuchung messbar ist, ist nicht förderfähig
• Asymptomatische oder symptomatische ZNS-Metastasierung
• Andere metastasierende systemische Melanomerkrankungen sind zulässig, einschließlich leptomeningealer Erkrankungen
• Eine vorherige stereotaktische Radiochirurgie und/oder Exzision von bis zu 3 Hirnmetastasen ist > 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung zulässig, vorausgesetzt, die neurologischen Folgeerscheinungen sind vollständig abgeklungen und mindestens eine messbare Metastase mit dokumentierter Krankheitsprogression ist im MRT vorhanden
• Eine vorherige Immuntherapie bei metastasierter Erkrankung ist zulässig, wenn >= 2 Wochen zwischen dem Ende der Therapie und dem Beginn der Studienbehandlung vergangen sind
• Eine vorherige Behandlung mit BRAF/MEK-Inhibitoren ist zulässig, wenn >= 2 Wochen zwischen dem Ende der Therapie und dem Beginn der Studienbehandlung vergangen sind
• Eine vorherige adjuvante Melanom-Immuntherapie ist zulässig, wenn >= 6 Monate zwischen dem Ende der Therapie und dem Beginn der Studienbehandlung vergangen sind
• Eine vorherige Melanom-adjuvante BRAF/MEK-Inhibitorbehandlung ist erlaubt, wenn >= 12 Monate zwischen dem Ende der Therapie und dem Beginn der Studienbehandlung vergangen sind
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten, ohne klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Eine stabile Dosis von Kortikosteroiden für ZNS-Metastasen ist erlaubt, wenn >= 7 Tage
• Krampfanfälle aufgrund von ZNS-Metastasen müssen mit einer stabilen antiepileptischen Behandlung für >= 14 Tage kontrolliert werden
• Bisphosphonate und/oder Denosumab sind erlaubt
• Lebenserwartung >= 3 Monate
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Hämoglobin (Hb) >= 9 g/dL ohne laufende Transfusionsunterstützung (erhalten =< 15 Tage vor Registrierung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9 Zellen/l ohne laufende Transfusionsunterstützung (erhalten =< 15 Tage vor Registrierung)
• Thrombozyten >= 75 x 10^9 Zellen/l ohne laufende Transfusionsunterstützung (erhalten =< 15 Tage vor Registrierung)
• Kreatinin =< 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 ml/Minute gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (erhalten =< 15 Tage vor der Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 2 mal ULN, außer bei Gilbert-Krankheit (erhalten = < 15 Tage vor der Registrierung)
• Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5-fache ULN oder < 5-fache ULN für Patienten mit Lebermetastasen (erhalten = < 15 Tage vor der Registrierung)
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest < 14 Tage vor der Registrierung durchgeführt, nur für Personen im gebärfähigen Alter, definiert als eine Frau, die sich keiner Hysterektomie unterzogen hat oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation)
• Bereitschaft zur Empfängnisverhütung
• Sexuell aktive Personen im gebärfähigen Alter (PCBP) und Personen, die ein Kind zeugen können, müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für 28 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung angemessene Methoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden
• Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Institution zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)
• Fähigkeit, Patientenmedikationstagebücher selbst oder mit Unterstützung zu vervollständigen
• Bereitschaft, dass die Institution frühere BRAF-Genanalyseberichte von einem CLIA-qualifizierten Labor beschafft, oder, wenn ein Bericht nicht verfügbar ist, Bereitschaft, dass die Institution eine archivierte Tumorprobe beschafft, um den BRAF-Mutations-Melanom-Tumorstatus vor der Studie zu bestimmen
• Fähigkeit zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde
• Dringender Behandlungsbedarf zur Verhinderung einer akuten neurologischen Verschlechterung, einschließlich dringender Neurochirurgie oder Strahlentherapie
• Symptome eines unkontrollierten intrakraniellen Drucks
• Symptomatische oder unbehandelte Kompression des Rückenmarks
• Vorherige Behandlung mit einem Chemotherapeutikum oder Prüfpräparat für =< 4 Wochen vor der Registrierung
• Vorbehandlung mit > 2 Linien der Immuntherapie bei metastasierter Erkrankung
• Vorherige Behandlung mit > 1 Linie eines BRAF- und/oder MEK-Inhibitors bei metastasierter Erkrankung
• Schwere Herzerkrankung = < 6 Monate vor der Registrierung, wie unkontrollierte Arrhythmie, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder Herzerkrankung, definiert durch die New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder Klasse IV
• Unfähigkeit, sich von akuten, reversiblen Wirkungen einer vorherigen Therapie zu erholen, unabhängig vom Intervall seit der letzten Behandlung

• Unkontrollierte interkurrente nicht-kardiale Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion, die innerhalb der letzten Woche vor der Studienbehandlung eine IV-Antibiotikaanwendung erfordert
  • Alle anderen Bedingungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Interpretation der Studienergebnisse verwirren würden

• Immungeschwächte Patienten und Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und derzeit eine antiretrovirale Therapie erhalten

  • HINWEIS: Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind, aber keinen klinischen Nachweis für einen immungeschwächten Zustand haben, sind für diese Studie geeignet

• Eines der folgenden, da diese Studie einen Wirkstoff mit bekannten genotoxischen, mutagenen und teratogenen Wirkungen beinhaltet:

  • Schwangere
  • Pflegende Personen
  • Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden