E6201 en Dabrafenib voor de behandeling van metastasen van het centrale zenuwstelsel van BRAF V600 gemuteerd gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar
• Histologisch of cytologisch bevestigd stadium IV gemetastaseerd BRAF V600-gemuteerd melanoom
• Gedocumenteerde metastase van de primaire tumor naar het CZS
• De status van de BRAF-mutatiemelanoomtumor zal voorafgaand aan binnenkomst worden vastgesteld op basis van eerdere BRAF-genanalyserapporten van een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gekwalificeerd laboratorium. Als er geen rapport beschikbaar is, wordt de mutatie-analyse uitgevoerd bij screening op archiefmateriaal
• Ten minste één meetbare hersenmetastase 0,5 - 3,0 cm, zoals beoordeeld met magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of computertomografie (CT) met contrast =< 3 weken voorafgaand aan registratie en vereist geen onmiddellijke lokale interventie (chirurgie of radiochirurgie) OPMERKING: Tumor laesies in een eerder bestraald gebied worden niet als meetbare ziekte beschouwd; ziekte die alleen met lichamelijk onderzoek meetbaar is, komt niet in aanmerking
• Asymptomatische of symptomatische CZS-metastase
• Andere gemetastaseerde systemische melanoomziekte is toegestaan, waaronder leptomeningeale ziekte
• Voorafgaande stereotactische radiochirurgie en/of excisie van maximaal 3 hersenmetastasen is toegestaan ​​> 3 weken voor aanvang van de studiebehandeling, op voorwaarde dat de neurologische gevolgen volledig zijn verdwenen en er ten minste één meetbare metastase met gedocumenteerde ziekteprogressie aanwezig is op MRI
• Voorafgaande immunotherapie voor gemetastaseerde ziekte is toegestaan, als >= 2 weken zijn verstreken tussen het einde van de therapie en de start van de studiebehandeling
• Voorafgaande behandeling met BRAF/MEK-remmertherapie is toegestaan, als >= 2 weken zijn verstreken tussen het einde van de therapie en de start van de studiebehandeling
• Voorafgaande melanoomadjuvante immunotherapie is toegestaan, als >= 6 maanden zijn verstreken tussen het einde van de therapie en de start van de studiebehandeling
• Voorafgaande melanoom-adjuvante behandeling met BRAF/MEK-remmer is toegestaan ​​als >= 12 maanden zijn verstreken tussen het einde van de therapie en de start van de studiebehandeling
• In staat orale medicatie door te slikken en vast te houden zonder klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Stabiele dosis corticosteroïden voor CZS-metastase is toegestaan ​​indien >= 7 dagen
• Aanvallen als gevolg van CZS-metastasen moeten onder controle worden gehouden met een stabiele anti-epileptische behandeling gedurende >= 14 dagen
• Bisfosfonaten en/of denosumab zijn toegestaan
• Levensverwachting >= 3 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2
• Hemoglobine (Hb) >= 9 g/dL zonder voortdurende transfusieondersteuning (verkregen =< 15 dagen voorafgaand aan registratie)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 x 10^9 cellen/L zonder voortdurende transfusieondersteuning (verkregen =< 15 dagen voorafgaand aan registratie)
• Bloedplaatjes >= 75 x 10^9 cellen/L zonder voortdurende transfusieondersteuning (verkregen =< 15 dagen voorafgaand aan registratie)
• Creatinine =< 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN), of berekende creatinineklaring >= 50 ml/minuut volgens de formule van Cockcroft-Gault (verkregen =< 15 dagen voorafgaand aan registratie)
• Totaal bilirubine =< 2 keer ULN tenzij vanwege de ziekte van Gilbert (verkregen =< 15 dagen voorafgaand aan registratie)
• Alanineaminotransferase (ALT)/aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 keer ULN, of < 5 keer ULN voor personen met levermetastasen (verkregen =< 15 dagen voorafgaand aan registratie)
• Negatieve serumzwangerschapstest gedaan =< 14 dagen voorafgaand aan registratie, alleen voor personen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als een vrouw die geen hysterectomie heeft ondergaan of die niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. die op enig moment menstrueerde in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden)
• Bereid om anticonceptie te gebruiken
• Seksueel actieve personen in de vruchtbare leeftijd (PCBP) en personen die in staat zijn een kind te verwekken, moeten ermee instemmen om adequate methoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende 28 dagen na voltooiing van de onderzoeksbehandeling
• Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)
• Mogelijkheid om medicatiedagboeken voor patiënten zelf of met hulp in te vullen
• Bereidheid om instelling eerdere BRAF-genanalyserapport(en) te laten verkrijgen van een CLIA gekwalificeerd laboratorium, of als een rapport niet beschikbaar is, bereidheid om instelling gearchiveerde tumormonsters te laten verkrijgen om BRAF-gemuteerde melanoomtumorstatus vast te stellen voorafgaand aan het onderzoek
• Vermogen om te slikken

Uitsluitingscriteria:

• Het ontvangen van een ander onderzoeksmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma
• Dringende behoefte aan behandeling om acute neurologische achteruitgang te voorkomen, inclusief dringende neurochirurgie of radiotherapie
• Symptomen van ongecontroleerde intracraniale druk
• Symptomatische of onbehandelde compressie van het ruggenmerg
• Voorafgaande behandeling met een chemotherapeuticum of onderzoeksmiddel gedurende =< 4 weken voorafgaand aan registratie
• Eerdere behandeling met > 2 lijnen immunotherapie voor gemetastaseerde ziekte
• Eerdere behandeling met > 1 regel van een BRAF- en/of MEK-remmer voor gemetastaseerde ziekte
• Ernstige hartaandoening =< 6 maanden voorafgaand aan registratie, zoals ongecontroleerde aritmie, myocardinfarct, onstabiele angina of hartaandoening gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA) klasse III of klasse IV
• Niet herstellen van acute, omkeerbare effecten van eerdere therapie, ongeacht het interval sinds de laatste behandeling

• Ongecontroleerde bijkomende niet-cardiale ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Lopende of actieve infectie waarvoor intraveneus antibioticagebruik nodig is in de laatste week voorafgaand aan de studiebehandeling
  • Alle andere voorwaarden die de naleving van studievereisten zouden beperken of de interpretatie van studieresultaten zouden verwarren

• Immuungecompromitteerde patiënten en patiënten waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief zijn en momenteel antiretrovirale therapie krijgen

  • OPMERKING: Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn, maar zonder klinisch bewijs van een immuungecompromitteerde toestand, komen in aanmerking voor deze studie

• Een van de volgende zaken, omdat bij dit onderzoek een middel betrokken is waarvan bekend is dat het genotoxische, mutagene en teratogene effecten heeft:

  • Zwangere personen
  • Verplegende personen
  • Personen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken