E6201 e Dabrafenib per il trattamento delle metastasi del sistema nervoso centrale da melanoma metastatico con mutazione BRAF V600

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni
• Melanoma metastatico con mutazione BRAF V600 in stadio IV confermato istologicamente o citologicamente
• Metastasi documentate del tumore primario al SNC
• Lo stato del tumore del melanoma con mutazione BRAF sarà stabilito prima dell'ingresso sulla base di precedenti rapporti di analisi del gene BRAF da un laboratorio qualificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act). Se non è disponibile un rapporto, l'analisi della mutazione verrà eseguita durante lo screening su tessuto di archivio
• Almeno una metastasi cerebrale misurabile 0,5 - 3,0 cm, valutata mediante risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC) con contrasto = < 3 settimane prima della registrazione e non richiede un intervento locale immediato (chirurgia o radiochirurgia) NOTA: tumore le lesioni in un'area precedentemente irradiata non sono considerate malattia misurabile; malattia che è misurabile solo con l'esame fisico non è ammissibile
• Metastasi del SNC asintomatiche o sintomatiche
• È consentita un'altra malattia sistemica del melanoma metastatico, inclusa la malattia leptomeningea
• È consentita una precedente radiochirurgia stereotassica e/o l'asportazione di un massimo di 3 metastasi cerebrali > 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, a condizione che le sequele neurologiche si siano risolte completamente e che almeno una metastasi misurabile con progressione della malattia documentata sia presente alla risonanza magnetica
• È consentita una precedente immunoterapia per la malattia metastatica, se sono trascorse >= 2 settimane tra la fine della terapia e l'inizio del trattamento in studio
• È consentito un precedente trattamento con terapia con inibitori BRAF/MEK, se sono trascorse >= 2 settimane tra la fine della terapia e l'inizio del trattamento in studio
• È consentita una precedente immunoterapia adiuvante per il melanoma, se sono trascorsi >= 6 mesi tra la fine della terapia e l'inizio del trattamento in studio
• È consentito un precedente trattamento adiuvante con inibitori BRAF/MEK per il melanoma se sono trascorsi >= 12 mesi tra la fine della terapia e l'inizio del trattamento in studio
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale senza anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono alterare l'assorbimento, come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• È consentita una dose stabile di corticosteroidi per le metastasi del SNC se >= 7 giorni
• Le convulsioni dovute a metastasi del SNC devono essere controllate con un trattamento antiepilettico stabile per >= 14 giorni
• Sono consentiti bifosfonati e/o denosumab
• Aspettativa di vita >= 3 mesi
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• Emoglobina (Hb) >= 9 g/dL senza supporto trasfusionale in corso (ottenuta =< 15 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9 cellule/L senza supporto trasfusionale in corso (ottenuta =< 15 giorni prima della registrazione)
• Piastrine >= 75 x 10^9 cellule/L senza supporto trasfusionale in corso (ottenuto =< 15 giorni prima della registrazione)
• Creatinina = < 1,5 x il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata >= 50 ml/minuto secondo la formula di Cockcroft-Gault (ottenuta = < 15 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 2 volte ULN a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert (ottenuta = < 15 giorni prima della registrazione)
• Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) = < 2,5 volte ULN o < 5 volte ULN per soggetti con metastasi epatiche (ottenuto = < 15 giorni prima della registrazione)
• Test di gravidanza su siero negativo effettuato =< 14 giorni prima della registrazione, solo per le persone in età fertile, definite come una donna che non ha subito un intervento di isterectomia o che non è stata naturalmente in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, che ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)
• Disposto a usare la contraccezione
• Le persone sessualmente attive in età fertile (PCBP) e le persone in grado di generare un figlio devono accettare di utilizzare metodi adeguati per evitare la gravidanza durante lo studio e per 28 giorni dopo il completamento del trattamento in studio
• Fornire il consenso informato scritto
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)
• Capacità di completare i diari dei farmaci del paziente da soli o con assistenza
• Disponibilità a che l'istituto procuri precedenti rapporti di analisi del gene BRAF da un laboratorio qualificato CLIA o, se un rapporto non è disponibile, disponibilità a che l'istituto procuri un campione di tumore archiviato per stabilire lo stato del melanoma con mutazione BRAF prima dello studio
• Capacità di deglutire

Criteri di esclusione:

• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Necessità urgente di trattamento per prevenire il deterioramento neurologico acuto, compresa la neurochirurgia urgente o la radioterapia
• Sintomi di pressione intracranica incontrollata
• Compressione del midollo spinale sintomatica o non trattata
• Precedente trattamento con qualsiasi agente chemioterapico o sperimentale per =<4 settimane prima della registrazione
• Precedente trattamento con > 2 linee di immunoterapia per malattia metastatica
• Trattamento precedente con > 1 linea di un inibitore di BRAF e/o MEK per malattia metastatica
• Condizione cardiaca grave = < 6 mesi prima della registrazione, come aritmia incontrollata, infarto miocardico, angina instabile o malattia cardiaca definita dalla New York Heart Association (NYHA) classe III o classe IV
• Mancato recupero da effetti acuti e reversibili della precedente terapia indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento

• Malattie non cardiache intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • - Infezione in corso o attiva che richieda l'uso di antibiotici per via endovenosa nell'ultima settimana prima del trattamento in studio
  • Qualsiasi altra condizione che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio o confonderebbe l'interpretazione dei risultati dello studio

• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e attualmente sottoposti a terapia antiretrovirale

  • NOTA: I pazienti noti per essere HIV positivi, ma senza evidenza clinica di uno stato immunocompromesso, sono idonei per questo studio

• Uno qualsiasi dei seguenti, poiché questo studio coinvolge un agente che ha effetti genotossici, mutageni e teratogeni noti:

  • Persone in gravidanza
  • Persone infermieristiche
  • Persone in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata