Mosunetuzumab und Polatuzumab Vedotin bei unbehandeltem follikulärem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Diagnose eines unbehandelten follikulären Lymphoms Grad 1-3A, Stadium II-IV nach Ann-Arbor-Kriterien.

• Eines oder mehrere der folgenden Kriterien (angepasst an die GELF-Kriterien):

  • Jede nodale oder extranodale Tumormasse mit einem Durchmesser > 7 cm
  • Befall von mindestens 3 Knotenstellen mit jeweils > 3 cm Durchmesser
  • Vorhandensein von systemischen oder B-Symptomen
  • Milzvergrößerung mit Unterrand unterhalb der Nabellinie
  • Kompressionssyndrom (z. B. Ureter, Orbital, Magen-Darm)
  • Seröser Pleura- oder Peritonealerguss (unabhängig vom Zellinhalt)
  • Zytopenie(n), die einem Lymphom zuzuschreiben sind
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

• Angemessene hämatologische und Organfunktion (sofern nicht aufgrund eines zugrunde liegenden Lymphoms laut Prüfarzt; siehe unten), wie folgt definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥ 75.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x IULN (oder ≤ 3 x IULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,0 x IULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min nach Cockcroft-Gault

• Patienten mit ausgedehnter Beteiligung des Knochenmarks durch Lymphome und/oder krankheitsbedingte Zytopenien (z. B. Immunthrombozytopenie) können aufgenommen werden, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 500/μl
  • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl ohne Thrombozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab
  • Hämoglobin ≥ 7 g/dl ohne Erythrozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab
• Die Wirkungen von Mosunetuzumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienbehandlung, für 3 Monate nach der letzten Dosis von Mosunetuzumab, für 9 Monate nach der letzten Dosis von Polatuzumab Vedotin und für eine angemessene Empfängnisverhütung zu sorgen für 3 Monate nach der letzten Tocilizumab-Dosis, falls zutreffend. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder in dieses Protokoll aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienbehandlung, für 6 Monate nach der letzten Dosis von Polatuzumab Vedotin und für 2 Monate nach der letzten Dosis von Tocilizumab, sofern zutreffend, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden .
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte eines aggressiven B-Zell-Lymphoms wie diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom oder hochgradiges B-Zell-Lymphom.
• Bekannte Vorgeschichte von behandlungsbedingten immunbedingten unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit früheren immuntherapeutischen Mitteln.
• Bekannte Vorgeschichte von Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) oder hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH).
• Aktuelle oder frühere Vorgeschichte eines ZNS-Lymphoms.
• Behandlung mit Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab (ansonsten muss eine messbare Läsion außerhalb des Strahlenfelds verbleiben).
• Behandlung mit einem beliebigen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 von Zyklus 1.
• Aktuelle oder aktuelle Vorgeschichte (innerhalb der letzten 6 Monate) einer ZNS-Erkrankung, wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankung.

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison (> 20 mg), Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Mittel innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1.

  * Hinweis: Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, Mineralkortikoiden zur Behandlung von orthostatischer Hypotonie und einer Einzeldosis Dexamethason bei Übelkeit oder B-Symptomen ist erlaubt.

• Geschichte der Transplantation solider Organe.
• Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation.
• Vorherige Behandlung mit chimärer Antigenrezeptor-T-Zelltherapie innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1.
• Vorgeschichte einer schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktion auf humanisierte, chimäre oder murine monoklonale Antikörper (mAbs).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Biopharmazeutika, die in CHO-Zellen produziert werden, oder gegen einen Bestandteil der Mosunetuzumab-Formulierung, einschließlich Mannitol.
• Vorgeschichte von Erythema multiforme, Hautausschlag Grad ≥ 3 oder Blasenbildung nach vorheriger Behandlung mit immunmodulatorischen Derivaten.
• Bekannte aktive bakterielle, virale, Pilz- oder andere Infektion oder eine größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika innerhalb von 1 Woche nach Tag 1 von Zyklus 1 erfordert.
• Bekannte oder vermutete Infektion mit dem chronisch aktiven Epstein-Barr-Virus (EBV).
• Aktuelle periphere Neuropathie Grad > 1 durch klinische Untersuchung oder demyelinisierende Form der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit.

• Aktive Hepatitis-B-Infektion.

  * Patienten, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-negativ und Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-positiv sind, müssen für die Hepatitis-B-Virus (HBV)-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ sein, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein

• Aktive Hepatitis-C-Infektion.

  * Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, müssen HCV-negativ durch PCR sein, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein

• Bekannter positiver Status des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte.
• Geschichte der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML).

• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.

  * Patienten dürfen keine attenuierten Lebendimpfstoffe (z. B. FluMist®) während der Studienbehandlung oder nach der letzten Dosis erhalten, bis sich die B-Zellen wieder auf die normalen Bereiche erholt haben.

• Andere bösartige Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, mit Ausnahme der folgenden:

  • Eine der folgenden Malignome, die zuvor kurativ behandelt wurden: Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ der Brust mit guter Prognose, Basal- oder Plattenepithelkarzinom
  • Melanom im Stadium I, niedriggradiger, lokalisierter Prostatakrebs im Frühstadium oder jede andere zuvor behandelte bösartige Erkrankung, die sich ohne Behandlung mindestens 2 Jahre vor der Aufnahme in Remission befand
• Aktive behandlungsbedürftige Autoimmunerkrankung.

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

  • Patienten mit einer entfernten Vorgeschichte oder einer gut kontrollierten Autoimmunerkrankung mit einem behandlungsfreien Intervall von 12 Monaten von einer immunsuppressiven Therapie können für die Aufnahme in Frage kommen, wenn der Prüfarzt dies als sicher beurteilt.
  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons erhalten, sind geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von krankheitsbedingter immunthrombozytopenischer Purpura oder autoimmuner hämolytischer Anämie können geeignet sein.
• Nachweis einer signifikanten, unkontrollierten Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen (z Monate, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris) oder eine signifikante Lungenerkrankung (z. B. obstruktive Lungenerkrankung oder Bronchospasmus in der Anamnese).
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 Tag 1 oder Erwartung eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.

• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden.

  * Frauen im gebärfähigen Alter müssen 1 negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis (Mindestsensitivität, 25 mIU/ml) innerhalb von 7 Tagen nach Beginn von Zyklus 1 Tag 1 der Therapie haben.

• Alle schwerwiegenden Erkrankungen oder Anomalien bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes die sichere Teilnahme des Patienten an der Studie und deren Abschluss ausschließen oder die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten.