Мосунетузумаб и полатузумаб ведотин при нелеченой фолликулярной лимфоме

Критерии включения:

• Диагноз: нелеченная фолликулярная лимфома 1-3А степени, II-IV стадии по критериям Анн-Арбор.

• Один или несколько из следующих критериев (адаптировано из критериев GELF):

  • Любое узловое или экстранодальное опухолевое образование диаметром > 7 см
  • Вовлечение не менее 3 узловых участков, каждый диаметром > 3 см
  • Наличие любых системных или B-симптомов
  • Увеличение селезенки с нижним краем ниже пупочной линии
  • Компрессионный синдром (например, мочеточниковый, орбитальный, желудочно-кишечный)
  • Плевральный или перитонеальный серозный выпот (независимо от содержания клеток)
  • Цитопения(и), связанная с лимфомой
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 2

• Адекватная гематологическая и органная функция (если только это не связано с лежащей в основе лимфомой по мнению исследователя; см. ниже), определяемая следующим образом:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
  • Тромбоциты ≥ 75 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл
  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x IULN (или ≤ 3 x IULN для пациентов с синдромом Жильбера)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,0 x IULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по Кокрофту-Голту

• Пациенты с обширным поражением костного мозга лимфомой и/или связанной с заболеванием цитопенией (например, иммунной тромбоцитопенией) могут быть включены в исследование при соблюдении следующих критериев:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 500/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл без переливания тромбоцитов в течение 14 дней до введения первой дозы мосунетузумаба
  • Гемоглобин ≥ 7 г/дл без переливания эритроцитов в течение 7 дней до первой дозы мосунетузумаба
• Влияние мосунетузумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, на протяжении всего периода лечения, в течение 3 месяцев после последней дозы мосунетузумаба, в течение 9 месяцев после последней дозы полатузумаба ведотина и в течение 3 месяцев после последней дозы тоцилизумаба, если применимо. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до начала исследования, в течение всего периода исследуемого лечения, в течение 6 месяцев после последней дозы полатузумаба ведотина и в течение 2 месяцев после последней дозы тоцилизумаба, если применимо. .
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Критерий исключения:

• В анамнезе агрессивная В-клеточная лимфома, такая как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома или В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности.
• Известный анамнез связанных с лечением нежелательных явлений, связанных с иммунитетом, связанных с предшествующими иммунотерапевтическими агентами.
• Известный анамнез синдрома активации макрофагов (MAS) или гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH).
• Текущая или прошлая история лимфомы ЦНС.
• Лечение лучевой терапией в течение 2 недель до первой дозы мосунетузумаба (в противном случае должно остаться одно измеримое поражение вне поля облучения).
• Лечение любым моноклональным антителом против CD20 в течение 4 недель после 1-го дня цикла 1.
• Текущая или недавняя история (в течение последних 6 месяцев) заболеваний ЦНС, таких как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративное заболевание.

• Лечение системными иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, преднизолон (> 20 мг), азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли в течение 2 недель до 1-го дня цикла 1.

  * Примечание: разрешено использование ингаляционных кортикостероидов, минералокортикоидов для лечения ортостатической гипотензии и однократной дозы дексаметазона при тошноте или симптомах группы В.

• История трансплантации паренхиматозных органов.
• История аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• Предварительное лечение Т-клетками с химерными антигенными рецепторами в течение 30 дней до 1-го дня цикла 1.
• Тяжелая аллергическая или анафилактическая реакция на гуманизированные, химерные или мышиные моноклональные антитела (мАт) в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность к биофармацевтическим препаратам, продуцируемым в клетках СНО, или любому компоненту препарата мосунетузумаб, включая маннитол.
• Многоформная эритема в анамнезе, сыпь ≥ 3 степени или образование волдырей после предшествующего лечения иммуномодулирующими производными.
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая или другая инфекция или любой серьезный эпизод инфекции, требующий лечения внутривенными антибиотиками в течение 1 недели после 1-го дня цикла 1.
• Известная или предполагаемая хроническая активная инфекция вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ).
• Текущая периферическая невропатия > 1 степени по данным клинического обследования или демиелинизирующая форма болезни Шарко-Мари-Тута.

• Активная инфекция гепатита В.

  * Пациенты с отрицательным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и положительным антителом к ​​ядерному антителу к гепатиту В (HBcAb) должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирус гепатита В (HBV), чтобы иметь право на участие в исследовании.

• Активная инфекция гепатита С.

  * Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) должны иметь отрицательный результат на ВГС с помощью ПЦР, чтобы иметь право на участие в исследовании.

• Известный положительный статус вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.
• История прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.

  * Пациенты не должны получать живые аттенуированные вакцины (например, FluMist®) во время получения исследуемого препарата или после введения последней дозы до тех пор, пока В-клетки не восстановятся до нормального уровня.

• Другое злокачественное новообразование, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, за исключением следующего:

  • Любое из следующих ранее радикально леченных злокачественных новообразований: карцинома in situ шейки матки, протоковая карцинома in situ молочной железы с хорошим прогнозом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
  • Меланома I стадии, низкая степень злокачественности, локализованный рак предстательной железы на ранней стадии или любое другое ранее леченное злокачественное новообразование, которое находилось в ремиссии без лечения в течение как минимум 2 лет до включения в исследование.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее лечения.

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, миокардит, пневмонит, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена- синдром Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

  • Пациенты с отдаленным анамнезом или хорошо контролируемым аутоиммунным заболеванием с перерывом в лечении от иммуносупрессивной терапии в течение 12 месяцев могут иметь право на участие, если исследователь сочтет их безопасными.
  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с историей связанной с заболеванием иммунной тромбоцитопенической пурпуры или аутоиммунной гемолитической анемии могут иметь право на участие.
• Доказательства любого серьезного, неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая, помимо прочего, серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 лет). месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия) или серьезное заболевание легких (например, обструктивное заболевание легких или бронхоспазм в анамнезе).
• Обширное хирургическое вмешательство, кроме диагностики в течение 28 дней до 1-го дня цикла 1. День 1 или ожидание серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.

• Беременность или кормление грудью или намерение забеременеть во время исследования.

  * Женщины детородного возраста должны иметь 1 отрицательный результат сывороточного теста на беременность (минимальная чувствительность 25 мМЕ/мл) в течение 7 дней после начала цикла 1 в 1-й день терапии.

• Любое серьезное заболевание или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию пациента в исследовании и его завершению или могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов.