Mosunetuzumab e Polatuzumab Vedotin para Linfoma Folicular Não Tratado

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de linfoma folicular não tratado grau 1-3A, estágio II-IV pelos critérios de Ann Arbor.

• Um ou mais dos seguintes critérios (adaptados dos critérios GELF):

  • Qualquer massa tumoral nodal ou extranodal com diâmetro > 7 cm
  • Envolvimento de pelo menos 3 locais nodais, cada um com diâmetro > 3 cm
  • Presença de qualquer sintoma sistêmico ou B
  • Aumento esplênico com margem inferior abaixo da linha umbilical
  • Síndrome de compressão (por exemplo, ureteral, orbital, gastrointestinal)
  • Derrame seroso pleural ou peritoneal (independentemente do conteúdo celular)
  • Citopenia(s) atribuível(is) a linfoma
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2

• Função hematológica e de órgão adequada (a menos que devido a linfoma subjacente pelo investigador; veja abaixo), definida da seguinte forma:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mcL
  • Plaquetas ≥ 75.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x IULN (ou ≤ 3 x IULN para pacientes com síndrome de Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x IULN
  • Creatinina sérica ≤ 1,0 x IULN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min por Cockcroft-Gault

• Pacientes com envolvimento extenso da medula óssea por linfoma e/ou citopenias relacionadas à doença (por exemplo, trombocitopenia imune) podem ser inscritos se os seguintes critérios forem atendidos:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 500/mcL
  • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mcL sem transfusão de plaquetas 14 dias antes da primeira dose de mosunetuzumabe
  • Hemoglobina ≥ 7 g/dL sem transfusão de hemácias nos 7 dias anteriores à primeira dose de mosunetuzumabe
• Os efeitos de mosunetuzumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante o tratamento do estudo, por 3 meses após a dose final de mosunetuzumabe, por 9 meses após a dose final de polatuzumabe vedotina e por 3 meses após a dose final de tocilizumabe, conforme aplicável. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante o tratamento do estudo, por 6 meses após a dose final de polatuzumabe vedotina e por 2 meses após a dose final de tocilizumabe, conforme aplicável .
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critério de exclusão:

• História prévia de linfoma agressivo de células B, como linfoma difuso de grandes células B ou linfoma de células B de alto grau.
• História conhecida de eventos adversos imunitários emergentes do tratamento associados a agentes imunoterapêuticos anteriores.
• História conhecida de síndrome de ativação de macrófagos (MAS) ou linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH).
• História atual ou pregressa de linfoma do SNC.
• Tratamento com radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose de mosunetuzumabe (caso contrário, uma lesão mensurável fora do campo de radiação deve permanecer).
• Tratamento com qualquer anticorpo monoclonal anti-CD20 dentro de 4 semanas do Dia 1 do Ciclo 1.
• História atual ou recente (nos últimos 6 meses) de doença do SNC, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa.

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, entre outros, prednisona (> 20 mg), azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes do fator de necrose antitumoral dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.

  * Nota: É permitido o uso de corticosteroides inalatórios, mineralocorticoides para tratamento de hipotensão ortostática e dexametasona em dose única para náuseas ou sintomas B.

• História do transplante de órgãos sólidos.
• História do transplante alogênico de células-tronco.
• Tratamento prévio com terapia de células T do receptor de antígeno quimérico dentro de 30 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• História de reação alérgica ou anafilática grave a anticorpos monoclonais (mAbs) humanizados, quiméricos ou murinos.
• Hipersensibilidade conhecida a biofármacos produzidos em células CHO ou a qualquer componente da formulação de mosunetuzumab, incluindo manitol.
• História de eritema multiforme, erupção cutânea de Grau ≥ 3 ou formação de bolhas após tratamento anterior com derivados imunomoduladores.
• Infecção bacteriana, viral, fúngica ou outra infecção ativa conhecida, ou qualquer episódio importante de infecção que exija tratamento com antibióticos IV dentro de 1 semana do Dia 1 do Ciclo 1.
• Infecção crônica ativa conhecida ou suspeita pelo vírus Epstein-Barr (EBV).
• Neuropatia periférica Grau Atual > 1 por exame clínico ou forma desmielinizante da doença de Charcot-Marie-Tooth.

• Infecção ativa por hepatite B.

  * Pacientes que são negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e positivos para o anticorpo central da hepatite B (HBcAb), devem ser negativos para reação em cadeia da polimerase (PCR) do vírus da hepatite B (HBV) para serem elegíveis para participação no estudo

• Infecção ativa por hepatite C.

  * Os pacientes que são positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) devem ser negativos para o HCV por PCR para serem elegíveis para participação no estudo

• História conhecida de status positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.

  * Os pacientes não devem receber vacinas vivas atenuadas (por exemplo, FluMist®) durante o tratamento do estudo ou após a última dose até a recuperação das células B aos intervalos normais.

• Outras malignidades que possam afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados, com exceção das seguintes:

  • Qualquer uma das seguintes malignidades previamente tratadas de forma curativa: carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ de bom prognóstico da mama, câncer de pele de células basais ou escamosas
  • Melanoma de estágio I, câncer de próstata localizado de baixo grau e estágio inicial ou qualquer outra malignidade previamente tratada que tenha estado em remissão sem tratamento por pelo menos 2 anos antes da inscrição
• Doença autoimune ativa que requer tratamento.

• Histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros, miocardite, pneumonite, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.

  • Pacientes com história remota ou doença autoimune bem controlada, com um intervalo sem tratamento da terapia imunossupressora por 12 meses podem ser elegíveis para inscrição se considerados seguros pelo investigador.
  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com história de púrpura trombocitopênica imune relacionada à doença ou anemia hemolítica autoimune podem ser elegíveis.
• Evidência de qualquer doença concomitante significativa e não controlada que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo, entre outros, doença cardiovascular significativa (por exemplo, doença cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia instável ou angina instável) ou doença pulmonar significativa (como doença pulmonar obstrutiva ou história de broncoespasmo).
• Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 28 dias antes do Dia 1 do Dia 1 do Ciclo 1 ou antecipação de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.

• Grávida ou lactante ou com intenção de engravidar durante o estudo.

  * Mulheres com potencial para engravidar devem ter 1 resultado negativo no teste de gravidez sérico (sensibilidade mínima, 25 mIU/mL) dentro de 7 dias após o início do Ciclo 1 Dia 1 da terapia.

• Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeça a participação segura do paciente e a conclusão do estudo, ou que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados.