Eine zweite Infusion (frühe Reinfusion) von Tisagenlecleucel bei Kindern und jungen Erwachsenen mit akutem lymphoblastischem B-Zell-Lymphom (B-ALL)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit R/R B-ALL, die kommerzielles Tisagenlecleucel erhalten haben und (eine) zusätzliche Dosis(en) für eine frühe Reinfusion zur Verfügung haben
• Vorgeschichte von CD19-exprimierendem BALL (in peripherem Blut oder Knochenmark durch Durchflusszytometrie) vor Tisagenlecleucel-Infusion
• Periphere B-Zell-Aplasie (BCA) innerhalb von 14 Tagen vor der Reinfusion (siehe Abschnitt 13.8: B-Zell-Aplasie wird definiert als absolute B-Lymphozytenzahl im peripheren Blut (PB) < 50/μl und PB B-Lymphozyten < 1 % der Gesamtlymphozyten)
• Minimale Resterkrankung negative vollständige Remission (CR/CRi) im Knochenmark innerhalb von 14 Tagen vor der Reinfusion, einschließlich Auflösung der extramedullären Erkrankung

• Patienten mit Tisagenlecleucel, das als außerhalb der Spezifikation (OOS) gilt, werden in diesem Protokoll zugelassen, wenn davon ausgegangen wird, dass der Grund für OOS das Toxizitäts- und Wirksamkeitsprofil der CAR-T-Zelltherapie nicht beeinflusst

  °Gründe für OOS des Produkts umfassen Zelllebensfähigkeit < 80 %, Gesamtzahl kernhaltiger Zellen < 2 × 10^9 im Leukaphereseprodukt, fehlgeschlagener Interferon-γ-Freisetzungstest, Leukaphereseprodukt, das > 9 Monate zuvor gesammelt wurde, und Bestimmung von Restperlen > 50 Perlen pro 3 × 10^6 Zellen

• Alter der Patienten: < 26 Jahre zum Zeitpunkt der ersten Bestellung von Tisagenlecleucel

• Erholte sich von schweren Toxizitäten nach der Anfangsdosis von Tisagenlecleucel

  • CRS
  • Neurotoxizität/ICANS

• Eine ausreichende Organfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung ist erforderlich und definiert:

  • Leber: Serumbilirubin ≤ 2 mg/dL, außer bei gutartiger angeborener Hyperbilirubinämie
  • Leber: AST und ALT < 5x die Obergrenze des Altersnormalwerts, es sei denn, es wird angenommen, dass sie krankheitsbedingt sind
  • Nieren: Serumkreatinin < 1,5x altersüblich. Wenn das Serumkreatinin außerhalb des normalen Bereichs liegt, dann CrCl > 60 ml/min/1,73 m2 (berechnet oder geschätzt) oder GFR (ml/min/1,72 m2 ) >55 % des vorhergesagten normalen Alters

Alter Mittlere GFR +/- SD (ml/min/1,73 m2)

• 1 Woche 40,6 +/- 14,8
• 2 - 8 Wochen 65,8 +/- 24.8
• > 8 Wochen 95,7 +/- 21,7
• 2 - 12 Jahre 133 +/- 27
• 13 - 21 Jahre (Männer) 140 +/- 30

• 13 - 21 Jahre (Frauen) 126,0 +/- 22,0 Abkürzungen: GFR, glomeruläre Filtrationsrate; SD, Standardabweichung. Ältere als 2 Jahre: Die normale GFR beträgt 100 ml/min. Säuglinge: Die GFR muss für die Körperoberfläche korrigiert werden.

  • Herz: LVEF ≥ 50 % durch Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA), Ruhe-Echokardiogramm oder kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening
  • Pulmonal: Sauerstoffsättigung gemessen durch Pulsoximetrie von ≥ 90 % in Raumluft

• Angemessener Leistungsstatus:

  • Alter ≥ 16 Jahre: ECOG ≤ 1 oder Karnofsky > 60 % bei Behandlung
  • Alter < 16 Jahre: Lansky > 60 % bei der Behandlung
• Der Patient muss in das institutionelle CIBMTR-Meldeprotokoll für Immuneffektorzellen (IEC)/CAR-T-Zellen aufgenommen werden
• Jeder Patient muss bereit sein, als Versuchsperson an der Studie teilzunehmen, und der Patient oder Erziehungsberechtigte muss eine Einverständniserklärung unterzeichnen, zusammen mit der Zustimmung des Patienten, wenn er zwischen 7 und 17 Jahre alt ist. Auch gesetzlich bevollmächtigte Vertreter erwachsener Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit können eine Einwilligung unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

• Anhaltende schwere Toxizitäten von der anfänglichen CAR-T-Zell-Infusion
• Vor der anfänglichen Tisagenlecleucel-Dosis eine nicht standardmäßige lymphodepletierende Chemotherapie (LDC) erhalten

• Standard-LDC ist definiert als:

  • Fludarabin 30 mg/m^2/Dosis x 4 Dosen
  • Cyclophosphamid 500 mg/m^2/Dosis x 2 Dosen
• Verlust von BCA zu jedem Zeitpunkt vor der Reinfusion
• Klinisch signifikante aktive Infektion, bestätigt durch klinische Nachweise, Bildgebung oder positive Labortests (z. B. Blutkulturen, PCR für DNA/RNA usw.)
• Patient/Elternteil/Erziehungsberechtigter ist nicht in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben oder das Behandlungsprotokoll nicht einzuhalten
• Schwangere oder stillende Frauen; Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 12 Monate nach der Tisagenlecleucel-Infusion und bis keine CAR-T-Zellen mehr vorhanden sind, hochwirksame Verhütungsmethoden an durch Durchflusszytometrie bei zwei aufeinanderfolgenden Tests.
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie sind bereit, während der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 12 Monate nach der Tisagenlecleucel-Infusion und bis keine CAR-T-Zellen mehr durch Durchflusszytometrie bei zwei aufeinanderfolgenden Tests vorhanden sind, während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom zu verwenden.
• Andere unkontrollierte, symptomatische, interkurrente Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen, psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden oder nach Ansicht des PI ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen würden
• Jedes andere Problem, das den Patienten nach Ansicht des behandelnden Arztes für die Studie ungeeignet machen würde