Druhá infuze (včasná reinfuze) Tisagenlecleucelu u dětí a mladých dospělých s B-buněčným akutním lymfoblastickým lymfomem (B-ALL)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s R/R B-ALL, kteří dostali komerční tisagenlecleucel a mají k dispozici další dávku (dávky) pro časnou reinfuzi
• Historie BALL exprimujícího CD19 (v periferní krvi nebo kostní dřeni pomocí průtokové cytometrie) před infuzí tisagenlecleucelu
• Aplazie B-buněk periferní krve (BCA) během 14 dnů před reinfuzí (Viz část 13.8: Aplazie B-buněk bude definována jako absolutní počet B lymfocytů v periferní krvi (PB) < 50/μl a PB B lymfocytů < 1 % celkové lymfocyty)
• Minimální reziduální nemoc negativní kompletní remise (CR/CRi) v kostní dřeni během 14 dnů před reinfuzí, včetně vymizení extramedulárního onemocnění

• Pacientům s tisagenlecleucelem, který je považován za mimo specifikaci (OOS), bude tento protokol povolen, pokud se bude mít za to, že důvod OOS neovlivňuje profil toxicity a účinnosti terapie CAR T lymfocyty

  °Důvody, proč je produkt OOS, zahrnují životaschopnost buněk < 80 %, celkový počet jaderných buněk <2 × 10^9 v produktu leukaferézy, neúspěšný test uvolňování interferonu-γ, produkt leukaferézy odebraný > 9 měsíců před a stanovení zbytkových kuliček > 50 kuliček na 3 × 10^6 buněk

• Věk pacientů: < 26 let v době první objednávky tisagenlecleucel

• Zotaveno ze závažných toxicit po úvodní dávce tisagenlecleucelu

  • CRS
  • Neurotoxicita/ICANS

• Je vyžadována adekvátní funkce orgánů v době léčby a je definována:

  • Jaterní: Sérový bilirubin ≤ 2 mg/dl, pokud není benigní vrozená hyperbilirubinémie
  • Jaterní: AST a ALT < 5x horní hranice normálu pro věk, pokud se nepředpokládá, že souvisí s onemocněním
  • Renální: Sérový kreatinin <1,5x normální pro věk. Pokud je sérový kreatinin mimo normální rozmezí, pak CrCl > 60 ml/min/1,73 m2 (vypočtené nebo odhadnuté) nebo GFR (ml/min/1,72 m2 ) >55 % předpokládaného normálu pro věk

Věkový průměr GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2)

• 1 týden 40,6 + / - 14,8
• 2 - 8 týdnů 65,8 + / - 24,8
• > 8 týdnů 95,7 +/- 21,7
• 2 - 12 let 133 +/- 27
• 13 - 21 let (muži) 140 +/- 30

• 13 - 21 let (ženy) 126,0 + / - 22,0 Zkratky: GFR, glomerulární filtrace; SD, standardní odchylka. Starší než 2 roky: Normální GFR je 100 ml/min. Kojenci: GFR musí být korigována na plochu tělesného povrchu.

  • Srdeční: LVEF ≥ 50 % pomocí vícenásobného akvizičního skenu (MUGA), klidového echokardiogramu nebo zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (MRI) do 6 týdnů od screeningu
  • Plicní: saturace kyslíkem zaznamenaná pulzní oxymetrií ≥ 90 % na vzduchu v místnosti

• Přiměřený stav výkonu:

  • Věk ≥ 16 let: ECOG ≤ 1 nebo Karnofsky > 60 % při léčbě
  • Věk < 16 let: Lansky > 60 % při léčbě
• Pacient musí být zařazen do institucionálního protokolu hlášení CIBMTR pro imunitní efektorové buňky (IEC)/CAR T buňky
• Každý pacient musí být ochoten se zúčastnit jako subjekt výzkumu a pacient nebo zákonný zástupce musí podepsat informovaný souhlas spolu se souhlasem pacienta, pokud je ve věku 7 až 17 let. Souhlas budou moci podepsat i zákonní zástupci dospělých pacientů se sníženou rozhodovací schopností.

Kritéria vyloučení:

• Přetrvávající závažná toxicita z počáteční infuze CAR T buněk
• podstoupila nestandardní lymfodepletující chemoterapii (LDC) před úvodní dávkou tisagenlecleucelu

• Standardní LDC je definován jako:

  • Fludarabin 30 mg/m^2/dávka x 4 dávky
  • Cyklofosfamid 500 mg/m^2/dávka x 2 dávky
• Ztráta BCA v kterémkoli časovém bodě před reinfuzí
• Klinicky významná aktivní infekce potvrzená klinickými důkazy, zobrazováním nebo pozitivními laboratorními testy (např. hemokultury, PCR na DNA/RNA atd.)
• Pacient/rodič/opatrovník není schopen dát informovaný souhlas nebo není schopen dodržovat léčebný protokol
• Těhotné nebo kojící ženy; ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během studijní léčby a po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi tisagenlecleucelu a dokud již nejsou přítomny CAR T-buňky průtokovou cytometrií na dvou po sobě jdoucích testech.
• Sexuálně aktivní muži, pokud nejsou ochotni používat kondom během pohlavního styku při užívání studijní léčby a po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi tisagenlecleucelu a dokud již nebudou CAR T-buňky přítomny průtokovou cytometrií ve dvou po sobě jdoucích testech.
• Jiná nekontrolovaná, symptomatická, interkurentní onemocnění, včetně mimo jiné infekce, psychiatrického onemocnění nebo sociálních situací, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo podle názoru PI, by pro subjekt představovaly nepřijatelné riziko.
• Jakýkoli jiný problém, který by podle názoru ošetřujícího lékaře způsobil, že pacient není způsobilý pro studii