Anti-PD-1-Antikörper kombiniert mit autologen DC- und NK-Zellen bei der Behandlung von Verdauungskarzinomen

Einschlusskriterien:

-1. Alter: 18–70 Jahre, beiderlei Geschlechts 2. Pathologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter gastrointestinaler Tumor (Stadium III oder IV gemäß AJCC-Stufeneinstufung in der 8. Ausgabe) mit mindestens einer messbaren Läsion (erfüllt RECIST 1.1-Kriterien) 3. ECOG PS: 0 -1 Punkte 4. über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, d. h. die folgenden Kriterien erfüllen.

1. Die Kriterien für routinemäßige Blutuntersuchungen müssen erfüllt sein.

   1. HB ≥ 90g/L.
   2. ANC ≥1,5×109/L.
   3. PLT ≥90 x 109/L.
   4. Absoluter Wert von Lymphozyten + Monozyten >2,0*10^9/L.

2. Biochemische Tests sind erforderlich, um die folgenden Kriterien zu erfüllen.

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   2. ALT und AST ≤ 2,5ULN.

   3. Serum-Cr ≤ 1 ULN und endogene Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel).

      5. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PPT oder APTT) ≤ 1,5 ULN innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung 6. erwartetes Überleben von ≥ 3 Monaten. 7. unterschriebenes Einverständnisformular (ICF) vor der Studieneinschreibung. 8 Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) durchgeführt haben und ein negatives Ergebnis haben. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten, deren Sexualpartner Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen während der gesamten Behandlungsdauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

      Ausschlusskriterien:

      • 1. bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Anti-PD-1-Antikörperformulierung; oder frühere schwere allergische Reaktionen auf andere monoklonale Antikörper.

        2. Diagnose anderer bösartiger Erkrankungen, ausgenommen radikal behandeltes Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder radikal reseziertes Carcinoma in situ, innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis 3. Probanden, die mit einem Antitumor behandelt wurden Impfstoff oder andere Antitumormittel mit immunstimulierender Wirkung (Interferon, Interleukin, Thymidin, Immunzelltherapie usw.) innerhalb eines Monats vor der ersten Dosis.

        4. ZNS-Metastasen mit Symptomen. Probanden können in die Studie aufgenommen werden, wenn ihre ZNS-Metastasen behandelt wurden, z. B. die klinische Stabilität (MRT-Nachweis) für mindestens 4 Wochen aufrechterhalten wurde und die klinischen Symptome des Probanden, wie z. B. neurologische Symptome, auf das Ausgangsniveau zurückkehren können mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis (mit Ausnahme verbleibender Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung). Darüber hinaus sind Probanden, die wegen klinischer Symptome im Zusammenhang mit der Behandlung mit Kortikosteroiden mindestens 2 Wochen lang stabile oder ausschleichende Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) erhalten, nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet, andernfalls können sie nicht aufgenommen werden.

        5. Akute oder chronisch aktive Hepatitis B (definiert als positives HBsAg für das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen beim Screening) oder Hepatitis-C-Infektion. Patienten mit einer früheren Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer geheilten HBV-Infektion (definiert als Hepatitis-B-Core(HBc)-Antikörper-positiv und HBsAg-negativ), die nur HBV-DNA-negativ sind, können in diese Studie aufgenommen werden. Bei dieser Patientengruppe muss vor der Aufnahme ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden. Patienten, die durch Polymerasekettenreaktion positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) und negativ auf HCV-RNA sind, können in die Studie aufgenommen werden. Patienten, die Antigen-positiv sind, deren DNA-/RNA-Kopienzahlen jedoch im zulässigen Bereich liegen, sollten für eine antivirale Behandlung in Betracht gezogen werden, wenn sie an dieser Studie teilnehmen, und die DNA-/RNA-Spiegel sollten während der Dauer der Studie in Echtzeit überwacht werden.

        6. frühere und aktuelle Vorgeschichte von Lungenfibrose, interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, arzneimittelbedingter Pneumonie, schwerer Lungenfunktionsstörung und anderen Lungenerkrankungen.

        7. aktive Tuberkulose (TB), die eine Anti-TB-Behandlung erhält oder die innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosis eine Anti-TB-Behandlung erhalten hat 8. Infiziert mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-positiv), bekannte Syphilis-Infektion 9. Patienten bei denen aufgrund einer schweren, unkontrollierbaren Erkrankung, einer nicht metastasierenden systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierbaren Infektion ein hohes medizinisches Risiko besteht. Einige Beispiele umfassen, aber nicht alle, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, einen kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) erlittenen Myokardinfarkt, unkontrollierbare Grand-mal-Anfälle, instabile Rückenmarkskompression, Syndrom der oberen Hohlvene, HRCT, die auf eine ausgedehnte bilaterale interstitielle Lungenerkrankung oder eine mögliche psychische Erkrankung hinweisen verhindern, dass eine Einwilligung nach Aufklärung eingeholt wird 10. aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie erfordert (z. B. Einnahme von krankheitslindernden Arzneimitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva), die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis auftraten. Alternative Therapien (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) sind zulässig. Bekannte Vorgeschichte einer primären Immunschwäche. Patienten mit positiven Autoimmunantikörpern müssen nach Ermessen des Prüfarztes lediglich das Vorliegen einer Autoimmunerkrankung bestätigen.

        11. Verwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, ausgenommen topische Glukokortikoide durch Nasenspray, Inhalation oder andere Wege oder physiologische Dosen systemischer Glukokortikoide (d. h. nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Glukokortikoide), ist die vorübergehende Verwendung von Glukokortikoiden zur Behandlung von Dyspnoe-Symptomen bei Erkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung zulässig.

        12. Schließen Sie Probanden aus, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis größeren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben, nicht-thorakale Strahlentherapie >30 Gy innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, Thoraxbestrahlung >30 Gy innerhalb von 24 Wochen vor der ersten Dosis und palliative Bestrahlung <30 Gy innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis, die sich nicht von der Toxizität und/oder den Komplikationen dieser Eingriffe erholt haben, nach NCI-CTC AE ≤1 Grad (außer Alopezie und Müdigkeit) bei Probanden. Eine palliative Strahlentherapie zur Symptomkontrolle ist zulässig und muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament abgeschlossen sein. Für dieselbe Läsion ist keine zusätzliche Strahlentherapie geplant. Für Patienten, die eine Strahlentherapie vor 2 Wochen vor der ersten Dosis erhalten haben, müssen für die Aufnahme alle folgenden Bedingungen erfüllt sein: keine aktuellen strahlentherapiebedingten toxischen Wirkungen, kein Bedarf an Glukokortikoiden, Ausschluss einer Strahlenpneumonie, Strahlenhepatitis, Strahlenenteritis usw.

        13. Schwangere oder stillende Frauen. 14. Hat innerhalb von vier Wochen an einer klinischen Studie mit einem anderen Medikament teilgenommen. 15. Der Prüfer hält die Aufnahme nicht für geeignet. Schließen Sie Probanden mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen einer Krankheit, Behandlung oder Laboranomalie aus, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden an den Studienabläufen beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse der Teilnahme des Probanden an der Studie sein könnten.