Anticorpo anti-PD-1 combinato con cellule DC e NK autologhe nel trattamento del carcinoma digestivo

Criterio di inclusione:

-1. età: 18-70 anni, di entrambi i sessi 2. tumore gastrointestinale localmente avanzato o metastatico confermato patologicamente (stadio III o IV secondo stadiazione AJCC 8a edizione) con almeno una lesione misurabile (che soddisfa i criteri RECIST 1.1) 3. ECOG PS: 0 -1 punti 4. avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, ovvero soddisfare i seguenti criteri.

1. Criteri di analisi del sangue di routine da soddisfare.

   1. HB ≥ 90 g/L.
   2. ANC ≥1,5×109/L.
   3. PLT ≥90 x 109/L.
   4. Valore assoluto di linfociti + monociti >2.0*10^9/L.

2. I test biochimici sono necessari per soddisfare i seguenti criteri.

   1. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
   2. ALT e AST ≤ 2,5 ULN.

   3. Cr sierica ≤ 1 ULN e clearance della creatinina endogena > 60 ml/min (formula di Cockcroft-Gault).

      5. rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale (PPT o APTT) ≤ 1,5 ULN entro 7 giorni prima dell'arruolamento 6. sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi. 7. firmato il modulo di consenso informato (ICF) prima dell'iscrizione allo studio. 8 Le donne in età fertile devono aver effettuato un test di gravidanza (siero o urina) entro 7 giorni prima dell'arruolamento e avere un risultato negativo. Le pazienti di sesso femminile in età fertile o i pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono donne in età fertile devono utilizzare un contraccettivo efficace per tutto il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose.

      Criteri di esclusione:

      • 1. nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti della formulazione dell'anticorpo anti-PD-1; o precedenti gravi reazioni allergiche ad altri anticorpi monoclonali.

        2. diagnosi di altri tumori maligni, escluso il carcinoma a cellule basali della pelle radicalmente trattato, il carcinoma a cellule squamose della pelle e/o il carcinoma in situ radicalmente resecato, entro 5 anni prima della prima dose 3. Soggetti che sono stati trattati con un antitumorale vaccino o altri agenti antitumorali con effetti immunostimolanti (interferone, interleuchina, timidina, terapia cellulare immunitaria, ecc.) entro 1 mese prima della prima dose.

        4. Metastasi del SNC con sintomi. I soggetti possono essere arruolati nello studio se le loro metastasi del sistema nervoso centrale sono state trattate, ad esempio, la stabilità clinica (rilevamento MRI) è stata mantenuta per almeno 4 settimane e i sintomi clinici del soggetto, come i sintomi neurologici, sono in grado di tornare ai livelli basali almeno 2 settimane prima della prima dose (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC). Inoltre, i soggetti che ricevono dosi stabili o ridotte di ≤10 mg/giorno di prednisone (o equivalente) per almeno 2 settimane per sintomi clinici associati al trattamento con corticosteroidi non sono eleggibili per l'arruolamento nello studio, altrimenti non possono essere arruolati.

        5. Epatite B attiva acuta o cronica (definita come HBsAg positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B allo screening) o infezione da epatite C. Pazienti con precedente infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV curata (definita come nucleo anticorpo dell'epatite B (HBc) positivo e HBsAg negativo) che sono negativi solo per HBV DNA possono essere arruolati in questo studio. Il test del DNA dell'HBV deve essere eseguito su questo gruppo di pazienti prima dell'arruolamento. I pazienti positivi per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e negativi per l'RNA dell'HCV solo per reazione a catena della polimerasi possono essere arruolati nello studio. I pazienti che sono positivi all'antigene ma hanno un numero di copie di DNA/RNA compreso nell'intervallo consentito devono essere presi in considerazione per il trattamento antivirale se arruolati in questo studio e i livelli di DNA/RNA devono essere monitorati in tempo reale per tutta la durata dello studio.

        6. Storia precedente e attuale di fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da farmaci, funzionalità polmonare gravemente compromessa e altre malattie polmonari.

        7. tubercolosi (TBC) attiva, in trattamento anti-TBC o che hanno ricevuto un trattamento anti-TBC entro 1 anno prima della prima dose 8. infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (HIV-positivo), infezione da sifilide nota 9. Pazienti che sono considerati ad alto rischio medico a causa di una malattia grave e incontrollabile, di una malattia sistemica non metastatica o di un'infezione attiva e incontrollabile. Alcuni esempi includono, ma non tutti, aritmie ventricolari non controllate, infarto miocardico recente (entro 3 mesi), crisi epilettiche di grande male incontrollabili, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, HRCT suggestiva di malattia polmonare interstiziale bilaterale estesa o qualsiasi malattia mentale che possa impedire l'ottenimento del consenso informato 10. malattia autoimmune attiva che richiede una terapia sistemica (es. uso di farmaci antimalarici, corticosteroidi o immunosoppressori) verificatosi nei 2 anni precedenti la prima dose Terapie alternative (ad es. tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) sono consentiti Anamnesi nota di immunodeficienza primaria. I pazienti con anticorpi autoimmuni positivi devono solo confermare la presenza di malattia autoimmune a discrezione dello sperimentatore.

        11. Uso di farmaci immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti la prima dose, esclusi i glucocorticoidi topici per spray nasale, inalazione o altre vie o dosi fisiologiche di glucocorticoidi sistemici (es. non più di 10 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri glucocorticoidi), è consentito l'uso temporaneo di glucocorticoidi per il trattamento dei sintomi della dispnea in condizioni quali asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva.

        12. escludere i soggetti sottoposti a procedure chirurgiche maggiori nelle 4 settimane precedenti la prima dose, radioterapia non toracica >30 Gy nelle 4 settimane precedenti la prima dose, radioterapia toracica >30 Gy nelle 24 settimane precedenti la prima dose e radiazioni palliative <30 Gy entro 2 settimane prima della prima dose che non si sono ripresi dalla tossicità e/o dalle complicanze di questi interventi a NCI-CTC AE ≤1 grado (eccetto alopecia e affaticamento esclusi) nei soggetti. La radioterapia palliativa per il controllo dei sintomi è consentita e deve essere completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio e non è prevista alcuna radioterapia aggiuntiva per la stessa lesione. Per i pazienti che hanno ricevuto la radioterapia prima di 2 settimane prima della prima dose, devono essere soddisfatte tutte le seguenti condizioni per l'arruolamento: assenza di effetti tossici correlati alla radioterapia in corso, nessuna necessità di glucocorticoidi, esclusione di polmonite da radiazioni, epatite da radiazioni, enterite da radiazioni, ecc.

        13. Donne incinte o che allattano. 14. Partecipato a una sperimentazione clinica di un altro farmaco entro quattro settimane. 15. Non considerato idoneo per l'inclusione da parte dello sperimentatore. Escludere i soggetti con una storia o evidenza attuale di qualsiasi malattia, trattamento o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto alle procedure dello studio o non sia nel migliore interesse della partecipazione del soggetto allo studio.