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Täter DDI Potenzial von Givinostat als Inhibitor und Induktor der CYP3A- und P-gp-Aktivität

23. Dezember 2024 aktualisiert von: Italfarmaco

Eine offene, monozentrische, dreiteilige Studie an gesunden Probanden zur Untersuchung der Wirkung von Givinostat auf die Pharmakokinetik von Midazolam und Dabigatran, der Wirkung von Clarithromycin auf die Pharmakokinetik von Givinostat und der Pharmakokinetik von Einzel- und Mehrfachdosen von Givinostat

Die Studie wird die potenzielle Arzneimittelwechselwirkung (DDI) von Givinostat (ITF2357) auf der Ebene des CYP3A-vermittelten Metabolismus und des P-Glykoprotein (P-gp)-Transports bewerten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Studie war als offene, dreiteilige, nicht randomisierte Phase-I-Studie mit fester Sequenz an gesunden männlichen und weiblichen Probanden geplant. Die Studie untersuchte die potenzielle Arzneimittelwechselwirkung (DDI) von Givinostat (ITF2357) auf der Ebene des CYP3A-vermittelten Metabolismus und des P-Glykoprotein (P-gp)-Transports mit intravenösem oder oralem Midazolam und mit oralem Dabigatranetexilat.

Genauer gesagt zielte die Studie darauf ab, die potenzielle (hemmende oder induzierende) Wirkung von Givinostat auf die PK von Midazolam IV, auf die PK von oralem Midazolam und auf die PK von Dabigatranetexilat zu bewerten.

Die Studie dauerte vom ersten bis zum 20. Tag. Die Probanden wurden von Tag -1 bis Tag 20 eingesperrt. An den Tagen 6 und 17 wurden Einzeldosen von 1 mg Midazolam i.v. und 75 mg Dabigatranetexilat 1 Stunde nach dem geplanten morgendlichen Zeitpunkt der Givinostat-Verabreichung verabreicht. Am ersten Tag wurden jedoch 1 Stunde nach Gininostat keine Medikamente verabreicht.

An den Tagen 7 und 18 wurde eine orale Einzeldosis von 2,5 mg Midazolam-Lösung zum Einnehmen 1 Stunde nach dem geplanten morgendlichen Zeitpunkt der Givinostat-Verabreichung verabreicht.

Am zweiten Tag wurden die Medikamente jedoch nicht 1 Stunde nach Gininostat verabreicht.

Von Tag 4 bis Tag 18 wurde Givinostat 50 mg als Suspension zum Einnehmen zweimal täglich, morgens und abends, verabreicht.

Am 19. Tag wurde nur die Morgendosis verabreicht.

Folgende Beurteilungen wurden durchgeführt:

  • Blutentnahme zur pharmakokinetischen Analyse an den Tagen 1 bis 4, 6 bis 9 und 17 bis 20.
  • Messungen der Vitalfunktionen (BP, PR und RR) an den Tagen 1, 2 und 4 bis 19.
  • 12-Kanal-EKG an den Tagen 3 bis 19.
  • Blutentnahme für Labortests (Hämatologie, Biochemie und Gerinnung an den Tagen 4 und 9 und Hämatologie an den Tagen 6, 12, 15 und 18). Die Probanden wurden am Morgen des 20. Tages aus der BlueClinical-Phase I entlassen, wenn der Prüfer dies aufgrund ihres Gesundheitszustands erlaubte. Die folgenden Verfahren wurden durchgeführt:
  • Körperliche Untersuchung.
  • Erhebung des Körpergewichts.
  • Messungen der Vitalfunktionen (BP, PR, RR und Körpertemperatur).
  • 12-Kanal-EKG.
  • Sicherheitstechnische Laboruntersuchungen (Hämatologie, Biochemie, Koagulation und Urinanalyse).
  • Serumschwangerschaftstest für alle weiblichen Probanden. Die Probanden kehrten 10 bis 14 Tage nach Ende der Studie an den Standort zurück, um sich gemäß dem Protokoll zusätzlichen Untersuchungen zu unterziehen.

Die Gesamtdauer von Teil 1 betrug für jedes Fachgebiet bis zu etwa 8 Wochen vom Screening bis zum Nachuntersuchungsbesuch und teilte sich wie folgt auf:

  • Screening: bis zu 21 Tage
  • Behandlungszeitraum: Tage 1 bis 20
  • Sicherheitsnachuntersuchung: 12 ± 2 Tage

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

26

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Portugal
      • Porto, Portugal, 153 4250-449
        • Hospital da Prelada, 3rd Floor & East Wing 4th Floor Rua Sarmento de Beires

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 55 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Die schriftliche Einverständniserklärung des Probanden wurde vor jedem studienbezogenen Verfahren eingeholt.
  • Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von ≥ 18 und ≤ 55 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
  • Körpergewicht ≥55 kg und ≤100 kg für Frauen und Körpergewicht ≥60 kg und ≤110 kg für Männer.
  • Nichtraucher oder Ex-Raucher (z. jemand, der vor dem Screening mindestens 3 Monate lang auf die Verwendung tabak- oder nikotinhaltiger Produkte verzichtet hat).
  • Keine klinisch relevanten Erkrankungen und keine größeren Operationen.
  • Keine klinisch relevanten Anomalien bei der körperlichen Untersuchung, im 12-Kanal-EKG, bei klinischen Labortests.
  • Negative Virologie-Testergebnisse
  • Weibliche Probanden, die nicht gebärfähig sind oder sich bereit erklären, ein nicht-hormonelles, hochwirksames Verhütungsmittel zu verwenden.
  • Männliche Probanden müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode sicherstellen
  • Bereitschaft und Fähigkeit, die Anforderungen der Studie zu erfüllen, und Fähigkeit, die Studienverfahren und die damit verbundenen Risiken zu verstehen.

Ausschlusskriterien:

  • Frühere Anwendung von Givinostat.
  • Anamnestische Anaphylaxiereaktion oder klinisch signifikante Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktion und/oder allergische Reaktionen auf Givinostat, Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmer oder auf einen Hilfsstoff in der Formulierung, Midazolam, andere Benzodiazepine, Dabigatranetexilat oder einen Hilfsstoff der Formulierung, Clarithromycin, andere Makroliden oder einem Hilfsstoff in der Formulierung.
  • Geschichte der Sorbitintoleranz, Sorbitmalabsorption oder Fructoseintoleranz.
  • Jeder medizinische Zustand, der die Arzneimittelpharmakokinetik oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen kann.
  • Normaler Blutdruck
  • Patienten mit Herzrhythmusstörungen/Anomalien in der Vorgeschichte
  • Mit einer geschätzten glomerulären Filtration (eGFR) < 90 ml/min
  • Thrombozytenzahl, Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen, Hämoglobin, Kalium oder Magnesium unter der unteren Grenze des Normalbereichs (LLN)
  • Triglyceride über der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN)
  • Positiver Urin-Alkohol-, Drogenmissbrauchs- oder Cotinin-Screen-Test.
  • Positiver Schwangerschaftstest im Serum oder Urin.
  • Bei einer Frau stillt sie
  • Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch
  • Alle klinisch relevanten Anomalien bei klinischen Labortests.
  • Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln
  • Jeder Grund, der nach Meinung des Prüfarztes den Probanden daran hindern würde, an der Studie teilzunehmen.
  • Klinisch relevante Vorgeschichte von eingeschränkter Atemfunktion, obstruktiver Schlafapnoe, Myasthenia gravis, Atemstillstand und/oder Herzstillstand.
  • Geschichte des Glaukoms.
  • Vorhandensein einer aktiven klinisch signifikanten Blutung, Läsion oder eines Zustands, der als signifikanter Risikofaktor für schwere Blutungen angesehen wird, Vorhandensein eines medizinischen Zustands, der eine gerinnungshemmende Behandlung erfordert.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Givinostat allein oder in Kombination mit Midazolam IV und mit oralem Dabigatran oder in Kombination mit oralem Midazolam
An den Tagen 1, 6 und 17 wurden Einzeldosen von Midazolam 1 mg i.v. und Dabigatranetexilat 75 mg 1 Stunde nach dem geplanten (am Tag 4) Morgenzeitpunkt der Givinostat-Verabreichung verabreicht. An den Tagen 2, 7 und 18 wurde eine einzelne orale Dosis von 2,5 mg Midazolam-Lösung zum Einnehmen 1 Stunde nach dem geplanten (wie am Tag 4) Morgenzeitpunkt der Givinostat-Verabreichung verabreicht. Von Tag 4 bis Tag 18 wurde Givinostat 50 mg als Suspension zum Einnehmen zweimal täglich, morgens und abends, verabreicht. Am 19. Tag wurde nur die Morgendosis verabreicht.
Arzneimittel: Givinostat 10 mg/ml
10 mg/ml Suspension zum Einnehmen. Givinostat 10 mg/ml Suspension zum Einnehmen wurde einmal morgens an den Tagen 1, 2, 6, 7, 17 und 18 und zweimal täglich (50 mg als Suspension zum Einnehmen) morgens und abends verabreicht. vom Tag 4 bis zum Tag 18. Am 19. Tag wurde nur die Morgendosis verabreicht.
Andere Namen:
  • ITF2357
Arzneimittel: Midazolam 1 mg/ml i.v
Midazolam 1 mg/ml, Lösung zur intravenösen Verabreichung. Midazolam 1 mg/ml IV, Einzeldosis, wurde an den Tagen 1, 6 und 17, 1 Stunde nach dem geplanten morgendlichen Zeitpunkt der Givinostat-Verabreichung, verabreicht. Midazolam IV wurde den Probanden in halb liegender Position verabreicht. Die Probanden blieben bis mindestens 3 Stunden nach der Dosis halbliegend.
Andere Namen:
  • Aurobindo®
Arzneimittel: Midazolam 2,5 mg oromuköse Lösung

Dosis: 2,5 mg oromuköse Lösung. Midazolam 2,5 mg Einzellösung zum Einnehmen wurde an den Tagen 2, 7 und 18, 1 Stunde nach dem geplanten morgendlichen Zeitpunkt der Givinostat-Verabreichung, verabreicht.

Orales Midazolam (und Dabigatranetexilat) wurde nach einem nächtlichen Fasten von mindestens 8 Stunden verabreicht und die Probanden blieben bis mindestens 3 Stunden nach der Einnahme nüchtern.

Orales Midazolam (und Dabigatranetexilat) wurde mit 150 ml Wasser verabreicht. Mit Ausnahme von Wasser, das mit den Prüfpräparaten verabreicht wurde, war von 1 Stunde vor der Gabe von Midazolam und Dabigatran bis 2 Stunden nach der Gabe keine Flüssigkeit erlaubt. Zu allen anderen Zeiten wurde Wasser nach Belieben bereitgestellt. Midazolam (und Dabigatranetexilat) wurden den Probanden in halb liegender Position verabreicht. Die Probanden blieben bis mindestens 3 Stunden nach der Dosis halbliegend.

Andere Namen:
  • Buccolam®
Arzneimittel: Dabigatranetexilat 75 mg Hartkapseln zum Einnehmen

Dosis: 75 mg; Dosierungsform: Hartkapseln. An den Tagen 1, 6 und 17 wurden 75 mg Dabigatranetexilat (mit 1 mg Midazolam i.v.) 1 Stunde nach dem geplanten morgendlichen Zeitpunkt der Givinostat-Verabreichung verabreicht.

Dabigatranetexilat (und Midazolam) wurde nach einem nächtlichen Fasten von mindestens 8 Stunden verabreicht und die Probanden blieben bis mindestens 3 Stunden nach der Einnahme nüchtern. Dabigatranetexilat (und Midazolam zum Einnehmen) wurde oral mit 150 ml Wasser verabreicht. Mit Ausnahme von Wasser, das mit den Prüfpräparaten verabreicht wurde, war ab einer Stunde vor der Gabe von Dabigatran (und Midazolam) bis zwei Stunden nach der Gabe keine Flüssigkeit erlaubt. Zu allen anderen Zeiten wurde Wasser nach Belieben bereitgestellt. Dabigatranetexilat (und Midazolam) wurde den Probanden in halb liegender Position verabreicht. Die Probanden blieben bis mindestens 3 Stunden nach der Dosis halbliegend.

Andere Namen:
  • Pradaxa

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Cmax für Midazolam, 1-Hydroxymidazolam, nach Einzeldosen des Ausgangsarzneimittels
Zeitfenster: Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.

Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Midazolam und 1-Hydroxymidazolam nach alleiniger Verabreichung von Midazolam IV (Tag 1) und gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam IV und Givinostat (Tag 6 – potenzielle Hemmwirkung und Tag 17 – potenzielle induzierende Wirkung) und danach Verabreichung von oralem Midazolam allein (Tag 2) und gleichzeitige Verabreichung von oralem Midazolam und Givinostat (Tag 7 – potenzielle Hemmwirkung und Tag 18 – Mögliche auslösende Wirkung).

13 Blutproben wurden vor der Verabreichung und 2 Minuten, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung von IV-Midazolam an den Tagen 1, 6 und 17 entnommen , um die Plasmakonzentrationen von Midazolam und 1-Hydroxymidazolam zu bestimmen. 11 Blutproben wurden 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung von oralem Midazolam an den Tagen 2, 7 und 18 entnommen, um Midazolam und 1-Hydroxymidazolam zu bestimmen Plasmakonzentrationen.
Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.
Cmax für Dabigatran (gesamt und frei) nach Einzeldosen des Ausgangsarzneimittels
Zeitfenster: Im Laufe von 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatran am Tag 1,6,17

Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Gesamt-Dabigatran und freiem Dabigatran nach alleiniger Verabreichung von Dabigatranetexilat (Tag 1) und gleichzeitiger Verabreichung von Dabigatranetexilat und Givinostat (Tag 6 – potenzielle Hemmwirkung und Tag 17 – potenzielle induzierende Wirkung).

Fünfzehn (15) Blutproben wurden in K2-EDTA-Sammelröhrchen vor der Verabreichung und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 und 72 Stunden danach gesammelt Verabreichung von Dabigatranetexilat an den Tagen 1, 6 und 17 zur Bestimmung des gesamten und freien Dabigatranplasmas Konzentrationen.
Im Laufe von 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatran am Tag 1,6,17
Tmax für Midazolam, 1-Hydroxymidazolam, nach Einzeldosen des Ausgangsarzneimittels
Zeitfenster: Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.
tmax =Zeitpunkt des Auftretens von Cmax. 13 Blutproben wurden vor der Verabreichung und 2 Minuten, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung von IV-Midazolam an den Tagen 1, 6 und 17 entnommen , um die Plasmakonzentrationen von Midazolam und 1-Hydroxymidazolam zu bestimmen. 11 Blutproben wurden 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung von oralem Midazolam an den Tagen 2, 7 und 18 entnommen, um Midazolam und 1-Hydroxymidazolam zu bestimmen Plasmakonzentrationen.
Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.
Tmax für Dabigatran (gesamt und frei) nach Einzeldosen des Ausgangsarzneimittels
Zeitfenster: Im Laufe von 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatran am Tag 1,6,17

Der Zeitpunkt des Auftretens der maximal beobachteten Konzentration (tmax) von Gesamt-Dabigatran und freiem Dabigatran nach der alleinigen Verabreichung von Dabigatranetexilat (Tag 1) und der gleichzeitigen Verabreichung von Dabigatranetexilat und Givinostat (Tag 6 – potenzielle hemmende Wirkung und Tag 17 – potenzielle induzierende Wirkung). Wirkung).

Fünfzehn (15) Blutproben wurden vor der Verabreichung und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 und 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatranetexilat entnommen Tage 1, 6 und 17 zur Bestimmung der gesamten und freien Dabigatran-Plasmakonzentrationen.
Im Laufe von 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatran am Tag 1,6,17
t1/2 von Midazolam, 1-Hydroxymidazolam, nach Einzeldosen von Givinostat
Zeitfenster: Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.

T1/2 ist die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit, berechnet als ln(2)/λz. t1/2 von Midazolam und 1-Hydroxymidazolam nach Verabreichung von Midazolam IV allein (Tag 1) und gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam IV und Givinostat (Tag 6 – potenzielle Hemmwirkung und Tag 17 – potenzielle induzierende Wirkung) und nach Verabreichung von oralem Midazolam Allein (Tag 2) und gleichzeitige Verabreichung von oralem Midazolam und Givinostat (Tag 7 – potenzielle Hemmwirkung und Tag 18 – Mögliche auslösende Wirkung).

13 Blutproben wurden vor der Verabreichung und 2 Minuten, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung von IV-Midazolam an den Tagen 1, 6 und 17 entnommen , um die Plasmakonzentrationen von Midazolam und 1-Hydroxymidazolam zu bestimmen. 11 Blutproben wurden 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung von oralem Midazolam an den Tagen 2, 7 und 18 entnommen, um Midazolam und 1-Hydroxymidazolam zu bestimmen Plasmakonzentrationen.
Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.
t1/2 für Dabigatran (gesamt und frei), nach Einzeldosen des Ausgangsarzneimittels
Zeitfenster: Im Laufe von 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatran am Tag 1,6,17

Scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit, berechnet als ln(2)/λz. Die t1/2 von Gesamt-Dabigatran und freiem Dabigatran nach alleiniger Verabreichung von Dabigatranetexilat (Tag 1) und gleichzeitiger Verabreichung von Dabigatranetexilat und Givinostat (Tag 6 – potenzielle Hemmwirkung und Tag 17 – potenziell induzierende Wirkung).

Fünfzehn (15) Blutproben wurden vor der Verabreichung und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 und 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatranetexilat entnommen Tage 1, 6 und 17 zur Bestimmung der gesamten und freien Dabigatran-Plasmakonzentrationen.
Im Laufe von 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatran am Tag 1,6,17
AUC0-t von Midazolam, 1-Hydroxymidazolam, nach Einzeldosen von Givinostat
Zeitfenster: Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.

AUC0-t = Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Probenahmezeitpunkt mit quantifizierbaren Konzentrationen. AUC0-t von Midazolam und 1-Hydroxymidazolam nach alleiniger Gabe von Midazolam IV (Tag 1) und gleichzeitiger Gabe von Midazolam IV und Givinostat (Tag 6 – potenzielle Hemmwirkung und Tag 17 – potenzielle induzierende Wirkung) und nach oraler Gabe von Midazolam allein ( Tag 2) und gleichzeitige Verabreichung von oralem Midazolam und Givinostat (Tag 7 – potenzielle Hemmwirkung und Tag 18 – Potenzielle auslösende Wirkung).

13 Blutproben wurden vor der Verabreichung und 2 Minuten, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung von IV-Midazolam an den Tagen 1, 6 und 17 entnommen , um die Plasmakonzentrationen von Midazolam und 1-Hydroxymidazolam zu bestimmen. 11 Blutproben wurden 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung von oralem Midazolam an den Tagen 2, 7 und 18 entnommen, um Midazolam und 1-Hydroxymidazolam zu bestimmen Plasmakonzentrationen.
Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.
AUC0-t für Dabigatran (gesamt und frei) nach Einzeldosen des Ausgangsarzneimittels
Zeitfenster: Im Laufe von 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatran am Tag 1,6,17

AUC0-t = Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Probenahmezeitpunkt mit quantifizierbaren Konzentrationen. AUC0-t von Gesamt-Dabigatran und freiem Dabigatran nach alleiniger Verabreichung von Dabigatranetexilat (Tag 1) und gleichzeitiger Verabreichung von Dabigatranetexilat und Givinostat (Tag 6 – potenzielle Hemmwirkung und Tag 17 – potenziell induzierende Wirkung).

Fünfzehn (15) Blutproben wurden vor der Verabreichung und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 und 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatranetexilat entnommen Tage 1, 6 und 17 zur Bestimmung der gesamten und freien Dabigatran-Plasmakonzentrationen.
Im Laufe von 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatran am Tag 1,6,17
AUC0-inf von Midazolam, 1-Hydroxymidazolam, nach Einzeldosen von Givinostat
Zeitfenster: Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.

AUC0-inf = Gesamt-AUC extrapoliert auf unendlich, berechnet als AUC0-t + Clast/λz, wobei Clast die letzte messbare Konzentration und λz die scheinbare terminale Eliminationsratenkonstante ist.

13 Blutproben wurden vor der Verabreichung und 2 Minuten, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung von IV-Midazolam an den Tagen 1, 6 und 17 entnommen , um die Plasmakonzentrationen von Midazolam und 1-Hydroxymidazolam zu bestimmen. 11 Blutproben wurden 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung von oralem Midazolam an den Tagen 2, 7 und 18 entnommen, um Midazolam und 1-Hydroxymidazolam zu bestimmen Plasmakonzentrationen.
Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.
AUC0-inf für Dabigatran (gesamt und frei) nach Einzeldosen des Ausgangsarzneimittels
Zeitfenster: Im Laufe von 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatran am Tag 1,6,17

AUC0-inf = Gesamt-AUC extrapoliert auf unendlich, berechnet als AUC0-t + Clast/λz, wobei Clast die letzte messbare Konzentration und λz die scheinbare terminale Eliminationsratenkonstante ist. AUC0-inf von Gesamt-Dabigatran und freiem Dabigatran nach alleiniger Verabreichung von Dabigatranetexilat (Tag 1) und gleichzeitiger Verabreichung von Dabigatranetexilat und Givinostat (Tag 6 – potenzielle Hemmwirkung und Tag 17 – potenziell induzierende Wirkung).

Fünfzehn (15) Blutproben wurden vor der Verabreichung und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 und 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatranetexilat entnommen Tage 1, 6 und 17 zur Bestimmung der gesamten und freien Dabigatran-Plasmakonzentrationen.
Im Laufe von 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatran am Tag 1,6,17
%AUCextrap von Midazolam, 1-Hydroxymidazolam, nach Einzeldosen von Givinostat
Zeitfenster: Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.

Die Fläche unter der Kurve oder AUC ist eine pharmakokinetische Statistik, die zur Beschreibung der Gesamtexposition gegenüber einem Arzneimittel verwendet wird. Genauer gesagt handelt es sich um die zeitlich gemittelte Konzentration des Arzneimittels, das in der analysierten Körperflüssigkeit (normalerweise Plasma, Blut oder Serum) zirkuliert. Die Standardberechnung der AUC umfasst die Verwendung nichtkompartimenteller Techniken zur Berechnung der AUC vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten messbaren Konzentration. Dies wird als AUC0-t bezeichnet und stellt die beobachtete Exposition gegenüber einem Medikament dar. Die Gesamt-AUC oder AUC0-∞ ist die Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt 0 extrapoliert bis zur unendlichen Zeit.

%AUCextrap = Prozentsatz der AUC0-∞ aufgrund der Extrapolation vom Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration (tlast) bis ins Unendliche, d. h. Restfläche, berechnet als 100 ∙(AUC0-∞ - AUC0-t) / AUC0-∞.
Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.
%AUC0extrap (%) für Dabigatran (gesamt und frei), nach Einzeldosen des Ausgangsarzneimittels
Zeitfenster: Im Laufe von 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatran am Tag 1,6,17

Die Fläche unter der Kurve (AUC) ist eine pharmakokinetische Statistik, die zur Beschreibung der Gesamtexposition gegenüber einem Arzneimittel verwendet wird. Genauer gesagt handelt es sich um die zeitlich gemittelte Konzentration des Arzneimittels, das in der analysierten Körperflüssigkeit zirkuliert. Die Gesamt-AUC (AUC0-∞) ist die Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt 0 extrapoliert bis ins Unendliche.

  • AUC0extrap = Prozentsatz von AUC0-∞ aufgrund der Extrapolation vom Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration (tlast) bis ins Unendliche, d. h. Restfläche, berechnet als 100 ∙(AUC0-∞ - AUC0-t) / AUC0-∞.
  • AUC0extrap von Gesamt-Dabigatran und freiem Dabigatran nach alleiniger Verabreichung von Dabigatranetexilat (Tag 1) und gleichzeitiger Verabreichung von Dabigatranetexilat und Givinostat (Tag 6 – potenzielle Hemmwirkung und Tag 17 – potenziell induzierende Wirkung).

Fünfzehn (15) Blutproben wurden vor der Verabreichung und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 und 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatranetexilat entnommen Tage 1, 6 und 17 zur Bestimmung des gesamten und freien Dabigatra
Im Laufe von 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatran am Tag 1,6,17
λz von Midazolam, 1-Hydroxymidazolam, nach Einzeldosen von Givinostat
Zeitfenster: Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.

Scheinbare Eliminationsgeschwindigkeitskonstante erster Ordnung, die mit dem terminalen (log-linearen) Teil der Konzentrations-Zeit-Kurve verbunden ist. Der Parameter wird durch lineare Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate unter Verwendung der letzten drei (oder mehr) Konzentrationen ungleich Null geschätzt.

13 Blutproben wurden vor der Verabreichung und 2 Minuten, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung von IV-Midazolam an den Tagen 1, 6 und 17 entnommen , um die Plasmakonzentrationen von Midazolam und 1-Hydroxymidazolam zu bestimmen. 11 Blutproben wurden 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung von oralem Midazolam an den Tagen 2, 7 und 18 entnommen, um Midazolam und 1-Hydroxymidazolam zu bestimmen Plasmakonzentrationen.
Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.
λz von Dabigatran (gesamt und frei) nach Einzeldosen von Givinostat
Zeitfenster: Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.

Scheinbare Eliminationsgeschwindigkeitskonstante erster Ordnung, die mit dem terminalen (log-linearen) Teil der Konzentrations-Zeit-Kurve verbunden ist. Der Parameter wird durch lineare Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate unter Verwendung der letzten drei (oder mehr) Konzentrationen ungleich Null geschätzt.

Fünfzehn (15) Blutproben wurden vor der Verabreichung und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 und 72 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatranetexilat entnommen Tage 1, 6 und 17 zur Bestimmung der gesamten und freien Dabigatran-Plasmakonzentrationen.
Im Wechsel von 24 Stunden nach intravenöser Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 1, 6, 17 oder nach oraler Midazolam-Einzeldosis, verabreicht an den Tagen 2, 7 und 18.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl unerwünschter Ereignisse nach Schweregrad (leicht, mittelschwer, schwer)
Zeitfenster: Während der gesamten Studie und 10–14 Tage nach der EoS (Nachuntersuchung), d. h. aktuell 30–34

Als UE wurde jedes unerwünschte medizinische Vorkommnis bei einem Patienten oder einer klinischen Untersuchungsperson angesehen, dem ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde, und das nicht unbedingt einen kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung impliziert. Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen (z. B. ein abnormaler Laborbefund), jedes Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Verwendung eines Arzneimittels in Zusammenhang steht, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit dem Arzneimittel besteht oder nicht.

Der Beobachtungszeitraum für die Erfassung medizinischer Ereignisse erstreckte sich vom Zeitpunkt der Einwilligung des Probanden bis zum Nachuntersuchungsbesuch.
Während der gesamten Studie und 10–14 Tage nach der EoS (Nachuntersuchung), d. h. aktuell 30–34
Inzidenz von Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis nach Schweregrad (leicht, mittelschwer, schwer)
Zeitfenster: Während der Studie und 10–14 Tage nach der EoS (Nachuntersuchung), d. h. bis zum 30.–34. Tag

Als UE wurde jedes unerwünschte medizinische Vorkommnis bei einem Patienten oder einer klinischen Untersuchungsperson angesehen, dem ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde, und das nicht unbedingt einen kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung impliziert. Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen (z. B. ein abnormaler Laborbefund), jedes Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Verwendung eines Arzneimittels in Zusammenhang steht, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit dem Arzneimittel besteht oder nicht.

Der Beobachtungszeitraum für die Erfassung medizinischer Ereignisse erstreckte sich vom Zeitpunkt der Einwilligung des Probanden bis zum Nachuntersuchungsbesuch.
Während der Studie und 10–14 Tage nach der EoS (Nachuntersuchung), d. h. bis zum 30.–34. Tag

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Italfarmaco

Ermittler

  • Hauptermittler: Marlene Fonseca, MD, Blueclinical, Ltd.

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

21. März 2022

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

8. Mai 2022

Studienabschluss (Tatsächlich)

24. Mai 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

9. Juni 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. August 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

8. August 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. März 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. Dezember 2024

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ITF/2357/55 - PART 1
  • 2021-005756-11 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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