Personalisierte Therapeutika @LUMC (PT@LUMC)

Begründung: Pharmakogenomik (PGx) ist die Untersuchung der genetischen Variabilität, die die Reaktion eines Individuums auf ein Medikament beeinflusst. PGx ist ein wichtiger Bestandteil der personalisierten Medizin. Derzeit wird PGx für einzelne Medikamente und/oder einzelne genetische Varianten beantragt. Kürzlich wurde ein präventiver Panel-basierter Ansatz vorgeschlagen, der 48 PGx-Varianten umfasst, die 13 Gene abdecken, für die die Niederländische Pharmakogenetische Arbeitsgruppe (DPWG) evidenzbasierte Richtlinien zur Arzneimitteldosierung herausgegeben hat. Das PGx-Panel enthält alle genetischen Varianten, die von der DPWG als umsetzbar angesehen werden, d. h. eine Dosisanpassung oder Umstellung auf ein anderes Medikament erfordern. Interessanterweise tragen mehr als 95 % der niederländischen Bevölkerung einen oder mehrere umsetzbare Genotypen für eines der Gene, die von diesem Panel abgedeckt werden, und 10 % tragen 4 oder mehr. Basierend auf nationalen Verschreibungsdaten schätzen wir, dass 5,6 % aller Erstverschreibungen eine Individualisierung der Dosis oder des Medikaments erfordern würden. In der aktuellen klinischen Praxis wird das Potenzial von PGx-Tests jedoch nicht vollständig ausgeschöpft, und die Auswirkungen auf LUMC sind unbekannt. Daher wird im LUMC eine prospektive Studie zur präemptiven PGx-Testung durchgeführt. In dieser Studie werden 2.000 Patienten randomisiert einer PGx-geführten Dosierung oder Standardbehandlung zugeteilt.

Darüber hinaus planen wir, Teilstudien mit den gewonnenen Daten durchzuführen. Die erste Studie zielt darauf ab, neue Assoziationen genetischer Varianten mit der Variabilität des Ansprechens auf Medikamente zu untersuchen. Das zweite zielt darauf ab, die Auswirkungen der Begleitmedikation und anderer nicht-genetischer Faktoren auf pharmakogenetische Assoziationen in einem pragmatischen Rahmen zu untersuchen.

Primäres Ziel: Implementierung von präventiven Panel-basierten PGx-Tests im LUMC und Ermittlung des Patientennutzens der PGx-geführten Arzneimittelverschreibung und -abgabe.

Studiendesign: Eine prospektive, offene, randomisierte Studie an 2.000 Patienten mit einer Dauer von 2 Jahren.

Studienpopulation: Patienten über 18 Jahre, die sich einer Medikationsüberprüfung im LUMC unterziehen.

Studienablauf: Die Patienten werden randomisiert einer PGx-geführten Dosierung oder Standardbehandlung zugeteilt. Die PGx-geführte Gruppe erhält präventive PGx-Tests für ein Panel von 14 Genen (einschließlich 227 PGx-Varianten), gefolgt von personalisierten Medikamenten- und Dosisempfehlungen für neu verschriebene Medikamente. Die Empfehlungen basieren auf den Richtlinien der Dutch Pharmacogenetics Working Group. Patienten in der Kontrollgruppe erhalten übliche Arzneimittelverschreibungen ohne PGx-gesteuerte Arzneimittel- oder Dosisauswahl.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Der primäre Endpunkt ist das Auftreten von Arzneimittel-Genotyp-assoziierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in den ersten 12 Monaten nach dem Gentest. Das Ergebnis wird bei ≥ Grad 3 CTC-AE dichotomisiert.

Art und Umfang der mit Teilhabe, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit verbundenen Belastungen und Risiken. Die Teilnahme an dieser Studie ist mit einer kleinen zusätzlichen Belastung verbunden:

1) 10 ml zusätzliches Blut werden während einer im Rahmen der regulären Behandlung geplanten Venenpunktion entnommen. 2) einen Online-Fragebogen nach einem, drei, sechs und zwölf Monaten auszufüllen. Es sind keine zusätzlichen Besuche in der Klinik erforderlich. Zu den Vorteilen für Patienten im Studienarm gehört ein potenziell reduziertes Risiko für UAWs. Alle Patienten erhalten ihr pharmakogenetisches Profil, das zur Individualisierung der medikamentösen Behandlung auf Basis der DPWG-Leitlinien verwendet werden kann. Insgesamt sind für die eingeschlossenen Patienten minimale Risiken zu erwarten, da alle in diese Studie eingeschlossenen Medikamente bereits für die Routineanwendung zugelassen sind und somit ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen. Die DPWG-Leitlinien basieren auf einer systematischen Literaturrecherche, wurden in Fachzeitschriften veröffentlicht und sind allgemein anerkannt.