Etablierung von primären 2D- und 3D-Zellkulturen von Magen- und gastroösophagealem Übergangskrebs

Magenkrebs gehört weltweit zu den häufigsten krebsbedingten Todesursachen. Chirurgie oder Bestrahlungsmonotherapie sind als Behandlung für lokalisierte Tumore geeignet, jedoch wird bei der Mehrheit der Patienten ein fortgeschrittener Krankheitszustand diagnostiziert, der eine systemische Therapie erfordert. Chemotherapien sind unspezifisch, wirken sich auf gesundes Gewebe aus, und die Gesamtansprechrate bei Magentumoren ist begrenzt. Daher besteht ein großer ungedeckter medizinischer Bedarf an zielgerichteten Therapien gegen Magentumore. Jüngste Fortschritte auf dem Gebiet der Onkoimmunologie haben die Mechanismen der Immunantwort gegen Krebs aufgeklärt und zur Entwicklung immuntherapeutischer Strategien geführt, wie z. B.: Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) und Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs), z. T-Zellen des chimären Antigenrezeptors (CAR). ICIs und insbesondere die CAR-T-Zelltherapie haben sich zu neuartigen therapeutischen Eckpfeilern gegen hämatologische Erkrankungen entwickelt, aber ihre Wirksamkeit gegen solide Tumore bleibt gering. Dementsprechend zeigt eine Minderheit von Magenkrebspatienten ein dauerhaftes Ansprechen auf Immuntherapien, und derzeit ist keine zelluläre Immuntherapie für Magenkrebs verfügbar. Darüber hinaus sind Magentumore aufgrund von genomischen Veränderungen, zellulärer Zusammensetzung und der Mikroumgebung heterogen, was zu einer sehr unterschiedlichen Reaktion auf Immuntherapien führt. Daher ist ein personalisierter Ansatz erforderlich, um individuelle Resistenzmechanismen zu verstehen und vorherzusagen, welche Patienten für welche Therapie am besten geeignet sind.

Um diesem Bedarf gerecht zu werden, sind Testsysteme erforderlich, die der patientenspezifischen Tumorbiologie ähneln. Zelllinien fehlt der 3D-Kontext und sie verlieren ihre genetische Treue durch Passagen. Von Patienten stammende murine Xenograft-Modelle bieten eine 3D-Umgebung und einen Multi-Organ-Kontext, aber die Xeno-Umgebung behindert die Zuverlässigkeit und Übersetzbarkeit. Die Forscher stellen sich von Patienten stammende Tumororganoide als überlegenes Modell vor, da es sich um selbstorganisierende 3D-Strukturen handelt, die die Tumorkomplexität widerspiegeln. Darüber hinaus haben sie das Potenzial, als Patienten-Avatare und präklinische Modelle zu dienen, um die Wirksamkeit von Therapien vorherzusagen.

In dieser Studie werden die Forscher von Patienten stammende Organoide etablieren und die individuelle Tumorbiologie sowie Testplattformen für (Immun-) Therapien untersuchen. Die Forscher untersuchen weiter die individuelle Biologie der Tumore und gesunden Gewebe der Patienten, um nicht nur die heterogenen Mechanismen von Magenkrebs, sondern auch die heterogenen Mechanismen von gesundem Magengewebe in den Bereichen Infektiologie und Immunologie zu verstehen.