Autologe T-Zellen, die auf HPV16, HPV18 und Survivin bei Patienten mit R/R-HPV-assoziiertem Oropharynxkarzinom abzielen

Einschlusskriterien:

1. Der Patient wird auf HLA-A*0201-Expression typisiert, wie durch eine hochauflösende sequenzbasierte Typisierungsmethode bestimmt. Wenn dokumentierte HLA-Ergebnisse aus einem früheren Test verfügbar sind, kann der Patient unter Verwendung dieser Ergebnisse nach Überprüfung und Genehmigung durch den Sponsor aufgenommen werden.
2. Patienten mit zytologisch oder histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HPV-assoziiertem Oropharynxkarzinom mit bestätigtem Nachweis von HPV-16 und/oder HPV-18.

3. Patienten mit HPV-bedingtem Oropharynxkarzinom, die mindestens 1 vorherige Standardbehandlung (SOC) erhalten haben (z. B. gemäß den aktuellen NCCN-Richtlinien für Patienten mit Oropharynxkarzinom), bestehend aus systemischer Immuntherapie und/oder chemotherapeutischer Behandlung.

   1. Die letzte Dosis der zytotoxischen Chemotherapie und/oder Steroide muss mindestens 28 Tage vor dem Leukaphereseverfahren verabreicht werden.
   2. Jegliche Nebenwirkung(en), die der Patient möglicherweise aus einer früheren Therapie erlitten hat, müssen gemäß NCI CTCAE Version 5.0 auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein.
4. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1-Kriterien (mindestens 1 Läsion, die in mindestens 1 Dimension genau gemessen werden kann, mit dem längsten Durchmesser ≥ 10 mm [MRT- oder CT-Scan-Schnittdicke ≤ 5 mm]).
5. Pulsoximetrie ≥ 92 % bei Raumluft.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
7. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
8. Seien Sie bereit, den Studienplan und alle anderen Protokollanforderungen einzuhalten.
9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als geschlechtsreife Frau, die sich keiner Hysterektomie oder Tubenligatur unterzogen hat oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war, müssen vor der Behandlung 2 negative Schwangerschaftstests haben. Alle sexuell aktiven WOCBP und alle sexuell aktiven männlichen Patienten müssen zustimmen, während der gesamten Studie hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.
10. Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Eine Diagnose anderer maligner Erkrankungen, wenn die maligne Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre therapiebedürftig war oder sich nicht in vollständiger Remission befindet. Ausnahmen sind nicht metastasierte Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder Prostatakrebs, der nicht behandelt werden muss. Patienten, die eine adjuvante Hormontherapie für definitiv behandelte Krebserkrankungen (z. B. Brustkrebs, Prostatakrebs) erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
2. Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (minimalinvasive Verfahren, wie diagnostische Biopsien, sind zulässig).
3. Bekannte Beteiligung des zentralen Nervensystems.
4. Behandlung mit einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
5. Behandlung mit einem oder mehreren Prüfmitteln zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, dekompensierte Herzinsuffizienz (wie von der New York Heart Association Functional Classification III oder IV definiert), instabile Angina pectoris, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn oder Anamnese von Myokarditis.

7. Die folgenden hämatologischen Laborergebnisse beim Screening (diese Ergebnisse müssen unabhängig von der Unterstützung durch Blutprodukte oder hämatopoetische Wachstumsfaktoren sein):

   1. Hämoglobin < 9,0 g/dl.
   2. Thrombozytenzahl < 100.000/μl.
   3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1000/μl.

8. Die folgenden Chemielaborergebnisse beim Screening:

   1. Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≤ 50 ml/min/1,73 m^2.
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum > 3x die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin im Serum > 2 mg/dl (außer bei Patienten, bei denen Hyperbilirubinämie auf das Gilbert-Syndrom zurückgeführt wird).
9. International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,5 x ULN innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphdepletion, es sei denn, es wird eine stabile Dosis eines Antikoagulans verabreicht.
10. Schwanger sind oder stillen.

11. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff ist vor Beginn der Studienbehandlung nicht zulässig.

    1. Inaktivierte jährliche Influenza-Impfung ist erlaubt.
    2. Impfstoffe wie COVID-19-Impfstoff, z. B. SARS-CoV-2-Impfstoff > 7 Tage vor der Verabreichung, sind akzeptabel. Bei Impfstoffen, die mehr als 1 Dosis erfordern, sollte das vollständige Regime vor Tag 1 von Zyklus 1 abgeschlossen werden.
12. Aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektion innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Lymphodepletionschemotherapie; Patienten mit laufender Anwendung von prophylaktischen Antibiotika, Antimykotika oder antiviralen Mitteln bleiben förderfähig, solange es keinen Hinweis auf eine aktive Infektion gibt.
13. Haben Sie eine aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), wie durch einen positiven HIV-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) angezeigt, eine Infektion mit dem humanen T-Zell-Leukämievirus Typ 1 oder eine Virämie mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder sind an Risiko für eine HBV-Reaktivierung (ein Risiko für eine HBV-Reaktivierung ist definiert als positiv für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg] oder positiv für Anti-HBe-Antikörper) oder positiv für HBV-DNA sind. HCV-Ribonukleinsäure (RNA) muss durch Labortests nicht nachweisbar sein.
14. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Patienten einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn der Patient an der Studie teilnehmen sollte.

15. Haben Sie eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten).

    Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.

16. Patienten, bei denen die folgenden UE im Zusammenhang mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren auftraten, selbst wenn die UE auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind:

    1. ≥ Grad 3 okulare UE
    2. Veränderungen in Leberfunktionstests, die die Kriterien für das Gesetz von Hy erfüllten (> 3 × ULN von entweder ALT/AST mit gleichzeitigem > 2 × ULN von Gesamtbilirubin (gesamt und direkt) und ohne alternative Ätiologie)
    3. ≥ Grad 3 neurologische Toxizität
    4. Kolitis ≥ Grad 3
    5. Nierentoxizität ≥ Grad 3