Cellule T autologhe mirate a HPV16 HPV18 e sopravvivenza in pazienti con tumori orofaringei correlati a HPV R/R

Criterio di inclusione:

1. Il paziente sarà tipizzato per l'espressione di HLA-A*0201 come determinato dal metodo di tipizzazione basato su sequenze ad alta risoluzione. Se sono disponibili risultati HLA documentati da un test precedente, il paziente può essere arruolato utilizzando questi risultati dopo la revisione e l'approvazione da parte dello sponsor.
2. Pazienti con tumori orofaringei correlati all'HPV localmente avanzati o metastatici confermati citologicamente o istologicamente con rilevamento confermato di HPV-16 e/o HPV-18.

3. Pazienti con tumori orofaringei correlati all'HPV che hanno ricevuto almeno 1 precedente linea di trattamento standard di cura (SOC) (ad esempio, secondo le attuali linee guida del NCCN per i pazienti con cancro orofaringeo) consistente in immunoterapia sistemica e/o trattamento chemioterapico.

   1. L'ultima dose di chemioterapia citotossica e/o steroidi deve essere somministrata almeno 28 giorni prima della procedura di leucaferesi.
   2. Eventuali eventi avversi che il paziente potrebbe aver manifestato durante la terapia precedente devono essersi risolti a ≤ Grado 1 secondo NCI CTCAE versione 5.0.
4. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 (almeno 1 lesione che può essere misurata accuratamente in almeno 1 dimensione con il diametro più lungo ≥ 10 mm [spessore della sezione della scansione MRI o TC ≤ 5 mm]).
5. Pulsossimetria ≥ 92% in aria ambiente.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
7. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
8. Sii disposto a rispettare il programma di studio e tutti gli altri requisiti del protocollo.
9. Le donne in età fertile (WOCBP), definite come donne sessualmente mature che non hanno subito isterectomia o legatura delle tube o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi, devono avere 2 test di gravidanza negativi prima del trattamento. Tutti i WOCBP sessualmente attivi e tutti i pazienti maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite durante lo studio.
10. Capacità di comprensione del paziente e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Una diagnosi di altri tumori maligni se il tumore ha richiesto una terapia negli ultimi 3 anni o non è in completa remissione. Le eccezioni sono i carcinomi a cellule basali o a cellule squamose non metastatici della pelle o il cancro alla prostata che non richiedono trattamento. Sono ammissibili i pazienti che assumono terapia ormonale adiuvante per tumori trattati in modo definitivo (ad es. Cancro al seno, cancro alla prostata).
2. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio (sono consentite procedure minimamente invasive, come le biopsie diagnostiche).
3. Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
4. Trattamento con trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
5. Trattamento con uno o più agenti sperimentali al momento del consenso informato.
6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45%, insufficienza cardiaca congestizia (come definita dalla classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association), angina instabile, aritmia cardiaca grave non controllata, infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio o anamnesi di miocardite.

7. I seguenti risultati di laboratorio ematologici allo screening (questi risultati devono essere indipendenti dal prodotto sanguigno o dal supporto del fattore di crescita ematopoietico):

   1. Emoglobina < 9,0 g/dL.
   2. Conta piastrinica < 100.000/μL.
   3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000/μL.

8. I seguenti risultati di laboratorio di chimica allo Screening:

   1. Creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≤ 50 mL/min/1,73 m^2.
   2. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale sierica > 2 mg/dL (ad eccezione dei pazienti in cui l'iperbilirubinemia è attribuita alla sindrome di Gilbert).
9. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) > 1,5 volte l'ULN entro 1 settimana prima dell'inizio della chemioterapia di linfodeplezione, a meno che non si utilizzi una dose stabile di un anticoagulante.
10. Sono incinta o allattano.

11. La vaccinazione con qualsiasi vaccino a virus vivo non è consentita prima dell'inizio del trattamento in studio.

    1. È consentita la vaccinazione antinfluenzale annuale inattivata.
    2. Vaccini come il vaccino COVID-19, ad esempio il vaccino SARS-CoV-2 > 7 giorni prima della somministrazione sono accettabili. Per i vaccini che richiedono più di 1 dose, il regime completo deve essere completato prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
12. Infezione batterica, virale o fungina attiva entro 72 ore dall'inizio della chemioterapia di linfodeplezione; i pazienti con uso continuativo di antibiotici profilattici, agenti antifungini o agenti antivirali rimangono idonei fino a quando non vi è evidenza di infezione attiva.
13. Avere un'infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) come indicato dal test di reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'HIV positivo, infezione da virus della leucemia a cellule T umane di tipo 1 o viremia del virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV) o sono a rischio di riattivazione dell'HBV (a rischio di riattivazione dell'HBV è definito come positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] o positivo per l'anticorpo anti-HBe) o sono positivi per il DNA dell'HBV. L'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV non deve essere rilevabile dai test di laboratorio.
14. Qualsiasi condizione inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che pone il paziente a un rischio inaccettabile se il paziente dovesse partecipare allo studio.

15. Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

    Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

16. Pazienti che hanno manifestato i seguenti eventi avversi correlati agli inibitori del checkpoint immunitario anche se l'evento avverso si è risolto a ≤ Grado 1 o al basale:

    1. AE oculare di grado ≥ 3
    2. Cambiamenti nei test di funzionalità epatica che soddisfacevano i criteri per la legge di Hy (> 3 × ULN di ALT/AST con concomitante > 2 × ULN di bilirubina totale (totale e diretta) e senza eziologia alternativa)
    3. Tossicità neurologica di grado ≥ 3
    4. ≥ Colite di grado 3
    5. Tossicità renale di grado ≥ 3