Células T autólogas dirigidas a HPV16 HPV18 y survivina en pacientes con cánceres orofaríngeos relacionados con R/R HPV

Criterios de inclusión:

1. Se tipificará al paciente para determinar la expresión de HLA-A*0201 según lo determinado por el método de tipificación basado en secuencias de alta resolución. Si los resultados de HLA documentados están disponibles de una prueba anterior, el paciente puede inscribirse utilizando estos resultados después de la revisión y aprobación por parte del patrocinador.
2. Pacientes con cánceres de orofaringe relacionados con el VPH localmente avanzados o metastásicos confirmados citológica o histológicamente con detección confirmada de VPH-16 y/o VPH-18.

3. Pacientes con cánceres de orofaringe relacionados con el VPH que han recibido al menos 1 línea de tratamiento estándar de atención (SOC) anterior (por ejemplo, según las Pautas actuales de NCCN para pacientes con cáncer de orofaringe) que consiste en inmunoterapia sistémica y/o tratamiento quimioterapéutico.

   1. La última dosis de quimioterapia citotóxica y/o esteroides debe administrarse al menos 28 días antes del procedimiento de leucaféresis.
   2. Cualquier evento adverso que el paciente pueda haber experimentado debido a la terapia anterior debe haberse resuelto a ≤ Grado 1 según NCI CTCAE versión 5.0.
4. Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1 (al menos 1 lesión que se puede medir con precisión en al menos 1 dimensión con el diámetro más largo ≥ 10 mm [grosor de corte de resonancia magnética o tomografía computarizada ≤ 5 mm]).
5. Pulsioximetría ≥ 92% en aire ambiente.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
7. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
8. Estar dispuesto a cumplir con el programa de estudio y todos los demás requisitos del protocolo.
9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o ligadura de trompas o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 24 meses consecutivos, deben tener 2 pruebas de embarazo negativas antes del tratamiento. Todos los WOCBP sexualmente activos y todos los pacientes masculinos sexualmente activos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio.
10. Capacidad del paciente para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Un diagnóstico de otras neoplasias malignas si la neoplasia maligna ha requerido tratamiento en los últimos 3 años o no está en remisión completa. Las excepciones son los carcinomas de células basales o de células escamosas no metastásicos de la piel o el cáncer de próstata que no requiere tratamiento. Los pacientes que toman terapia hormonal adyuvante para cánceres tratados definitivamente (p. ej., cáncer de mama, cáncer de próstata) son elegibles.
2. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (se permiten procedimientos mínimamente invasivos, como biopsias de diagnóstico).
3. Compromiso conocido del sistema nervioso central.
4. Tratamiento con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
5. Tratamiento con cualquier agente en investigación en el momento del consentimiento informado.
6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45 %, insuficiencia cardíaca congestiva (según la definición de la clasificación funcional III o IV de la New York Heart Association), angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio o antecedentes de miocarditis.

7. Los siguientes resultados de laboratorio hematológicos en la selección (estos resultados deben ser independientes del producto sanguíneo o del factor de crecimiento hematopoyético):

   1. Hemoglobina < 9,0 g/dL.
   2. Recuento de plaquetas < 100.000/μL.
   3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000/ μL.

8. Los siguientes resultados de laboratorio de química en la selección:

   1. Creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≤ 50 ml/min/1,73 m ^ 2.
   2. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) o bilirrubina total sérica > 2 mg/dl (excepto en pacientes en los que la hiperbilirrubinemia se atribuye al síndrome de Gilbert).
9. Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) > 1,5x LSN en la semana anterior al inicio de la quimioterapia de reducción de linfocitos, a menos que reciba una dosis estable de un anticoagulante.
10. Está embarazada o amamantando.

11. No se permite la vacunación con ninguna vacuna de virus vivos antes del inicio del tratamiento del estudio.

    1. Se permite la vacunación antigripal anual inactivada.
    2. Se aceptan vacunas como la vacuna contra el COVID-19, por ejemplo, la vacuna contra el SARS-CoV-2 > 7 días antes de la administración. Para las vacunas que requieren más de 1 dosis, el régimen completo debe completarse antes del Día 1 del Ciclo 1.
12. Infección bacteriana, viral o fúngica activa dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la quimioterapia de reducción de linfocitos; los pacientes con uso continuo de antibióticos profilácticos, agentes antimicóticos o agentes antivirales siguen siendo elegibles siempre que no haya evidencia de infección activa.
13. Tiene infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) según lo indicado por una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VIH positiva, infección por el virus de la leucemia de células T humana tipo 1, o viremia por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) o está en riesgo de reactivación del VHB (el riesgo de reactivación del VHB se define como positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg] o positivo para el anticuerpo anti-HBe), o son positivos para el ADN del VHB. El ácido ribonucleico (ARN) del VHC debe ser indetectable mediante pruebas de laboratorio.
14. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al paciente en un riesgo inaceptable si el paciente fuera a participar en el estudio.

15. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores).

    Nota: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

16. Pacientes que experimentaron los siguientes EA relacionados con los inhibidores del punto de control inmunitario, incluso si el EA se resolvió a ≤ Grado 1 o al valor inicial:

    1. EA ocular de grado ≥ 3
    2. Cambios en las pruebas de función hepática que cumplieron con los criterios de la Ley de Hy (> 3 × LSN de ALT/AST con > 2 × LSN concurrentes de bilirrubina total (total y directa) y sin etiología alternativa)
    3. Toxicidad neurológica de grado ≥ 3
    4. Colitis de grado ≥ 3
    5. Toxicidad renal ≥ Grado 3