Аутологичные Т-клетки, нацеленные на HPV16, HPV18 и сурвивин у пациентов с раком ротоглотки, связанным с R/R HPV

Критерии включения:

1. Пациент будет типирован по экспрессии HLA-A*0201, как определено методом типирования на основе последовательностей с высоким разрешением. Если доступны задокументированные результаты HLA из предыдущего теста, пациент может быть включен в исследование с использованием этих результатов после рассмотрения и утверждения спонсором.
2. Пациенты с цитологически или гистологически подтвержденным местнораспространенным или метастатическим раком ротоглотки, связанным с ВПЧ, с подтвержденным обнаружением ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18.

3. Пациенты с раком ротоглотки, связанным с ВПЧ, которые прошли по крайней мере 1 предшествующую линию стандартного лечения (SOC) (например, в соответствии с текущими рекомендациями NCCN для пациентов с раком ротоглотки), состоящего из системной иммунотерапии и/или химиотерапевтического лечения.

   1. Последняя доза цитотоксической химиотерапии и/или стероидов должна быть введена не менее чем за 28 дней до процедуры лейкафереза.
   2. Любое нежелательное явление(я), которое(ые) пациент мог испытывать в результате предшествующей терапии, должно быть разрешено до степени ≤ 1 в соответствии с NCI CTCAE версии 5.0.
4. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1 (как минимум 1 поражение, которое можно точно измерить как минимум в 1 измерении с наибольшим диаметром ≥ 10 мм [толщина срезов МРТ или КТ ≤ 5 мм]).
5. Пульсоксиметрия ≥ 92% на комнатном воздухе.
6. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
7. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
8. Будьте готовы соблюдать график исследования и все другие требования протокола.
9. Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или перевязке маточных труб или которые не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд, должны иметь 2 отрицательных теста на беременность до начала лечения. Все сексуально активные пациенты WOCBP и все сексуально активные пациенты-мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования.
10. Способность пациента понять и готовность подписать письменную форму информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Диагноз других злокачественных новообразований, если злокачественное новообразование требовало лечения в течение последних 3 лет или не находится в полной ремиссии. Исключения составляют неметастатические базальноклеточные или плоскоклеточные карциномы кожи или рак предстательной железы, не требующие лечения. Пациенты, получающие адъювантную гормональную терапию для радикального лечения рака (например, рак молочной железы, рак предстательной железы), имеют право на участие.
2. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата (разрешены минимально инвазивные процедуры, такие как диагностическая биопсия).
3. Известное поражение центральной нервной системы.
4. Лечение аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
5. Лечение любым исследуемым агентом (агентами) во время получения информированного согласия.
6. фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45%, застойная сердечная недостаточность (в соответствии с функциональной классификацией III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или в анамнезе миокардита.

7. Следующие результаты гематологических лабораторных исследований при скрининге (эти результаты не должны зависеть от продуктов крови или поддержки гемопоэтическим фактором роста):

   1. Гемоглобин < 9,0 г/дл.
   2. Количество тромбоцитов < 100 000/мкл.
   3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1000/мкл.

8. Следующие результаты химической лаборатории при скрининге:

   1. Креатинин сыворотки ≥ 1,5 мг/дл или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≤ 50 мл/мин/1,73 м^2.
   2. Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке > 3 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или общий билирубин в сыворотке > 2 мг/дл (за исключением пациентов, у которых гипербилирубинемия связана с синдромом Жильбера).
9. Международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) > 1,5x ВГН в течение 1 недели до начала химиотерапии лимфодеплеции, за исключением стабильной дозы антикоагулянта.
10. Беременны или кормите грудью.

11. Вакцинация любой живой вирусной вакциной не допускается до начала исследуемого лечения.

    1. Допускается инактивированная ежегодная вакцинация против гриппа.
    2. Допустимы вакцины, такие как вакцина против COVID-19, например, вакцина против SARS-CoV-2 > 7 дней до введения. Для вакцин, требующих более 1 дозы, полная схема должна быть завершена до 1-го дня цикла 1.
12. Активная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция в течение 72 часов после начала химиотерапии лимфодеплеции; пациенты с продолжающимся профилактическим применением антибиотиков, противогрибковых или противовирусных средств остаются подходящими, пока нет признаков активной инфекции.
13. Имеют активную инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), о чем свидетельствует положительный результат теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ВИЧ, инфекцию вируса Т-клеточного лейкоза человека типа 1 или виремию вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС), или находятся в риск реактивации HBV (риск реактивации HBV определяется как положительный результат на поверхностный антиген гепатита B [HbsAg] или положительный результат на антитела к HBe) или положительный результат на ДНК HBV. Рибонуклеиновая кислота (РНК) ВГС не должна обнаруживаться лабораторными тестами.
14. Любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое подвергает пациента неприемлемому риску, если он будет участвовать в исследовании.

15. Имеют активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

    Примечание. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.

16. Пациенты, которые испытали следующие НЯ, связанные с ингибиторами иммунных контрольных точек, даже если НЯ разрешились до ≤ степени 1 или исходного уровня:

    1. ≥ Окулярная НЯ 3 степени
    2. Изменения показателей функции печени, отвечающие критериям закона Хи (> 3×ВГН либо АЛТ/АСТ с одновременным > 2×ВГН общего билирубина (общего и прямого) и без альтернативной этиологии)
    3. ≥ Неврологическая токсичность 3 степени
    4. ≥ колит 3 степени
    5. ≥ Нефротоксичность 3 степени