Células T autólogas direcionadas ao HPV16, HPV18 e survivina em pacientes com câncer orofaríngeo relacionado ao HPV R/R

Critério de inclusão:

1. O paciente será classificado quanto à expressão de HLA-A*0201 conforme determinado pelo método de tipagem baseado em sequência de alta resolução. Se os resultados de HLA documentados estiverem disponíveis em um teste anterior, o paciente pode ser inscrito usando esses resultados após análise e aprovação do patrocinador.
2. Pacientes com câncer orofaríngeo relacionado ao HPV localmente avançado ou metastático confirmado citologicamente ou histologicamente com detecção confirmada de HPV-16 e/ou HPV-18.

3. Pacientes com câncer orofaríngeo relacionado ao HPV que receberam pelo menos 1 linha de tratamento padrão (SOC) anterior (por exemplo, de acordo com as diretrizes atuais da NCCN para pacientes com câncer orofaríngeo) que consiste em imunoterapia sistêmica e/ou tratamento quimioterápico.

   1. A última dose de quimioterapia citotóxica e/ou esteroides deve ser administrada pelo menos 28 dias antes do procedimento de leucaférese.
   2. Qualquer evento adverso que o paciente possa ter experimentado na terapia anterior deve ter sido resolvido para ≤ Grau 1 de acordo com o NCI CTCAE versão 5.0.
4. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1 (pelo menos 1 lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão com o maior diâmetro ≥ 10 mm [espessura do corte de ressonância magnética ou tomografia computadorizada ≤ 5 mm]).
5. Oximetria de pulso ≥ 92% em ar ambiente.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
7. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
8. Esteja disposto a cumprir o cronograma de estudo e todos os outros requisitos do protocolo.
9. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou ligadura de trompas ou que não estão naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos, devem ter 2 testes de gravidez negativos antes do tratamento. Todos os WOCBP sexualmente ativos e todos os pacientes masculinos sexualmente ativos devem concordar em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o estudo.
10. Capacidade do paciente para entender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Um diagnóstico de outras malignidades se a malignidade tiver exigido terapia nos últimos 3 anos ou não estiver em remissão completa. As exceções são carcinomas basocelulares ou espinocelulares não metastáticos da pele ou câncer de próstata que não requerem tratamento. Os pacientes que fazem terapia hormonal adjuvante para cânceres definitivamente tratados (por exemplo, câncer de mama, câncer de próstata) são elegíveis.
2. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo (procedimentos minimamente invasivos, como biópsias de diagnóstico, são permitidos).
3. Envolvimento conhecido do sistema nervoso central.
4. Tratamento com transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
5. Tratamento com qualquer agente de investigação no momento do consentimento informado.
6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45%, insuficiência cardíaca congestiva (conforme definido pela Classificação Funcional III ou IV da New York Heart Association), angina instável, arritmia cardíaca grave não controlada, infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à entrada no estudo ou histórico de miocardite.

7. Os seguintes resultados laboratoriais hematológicos na triagem (esses resultados devem ser independentes de produtos sanguíneos ou suporte de fator de crescimento hematopoiético):

   1. Hemoglobina < 9,0 g/dL.
   2. Contagem de plaquetas < 100.000/μL.
   3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1000/ μL.

8. Os seguintes resultados de laboratório de química na Triagem:

   1. Creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≤ 50 mL/min/1,73 m^2.
   2. Aspartato aminotransferase sérica (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3x o limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total sérica > 2 mg/dL (exceto para pacientes nos quais a hiperbilirrubinemia é atribuída à Síndrome de Gilbert).
9. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) > 1,5x LSN dentro de 1 semana antes do início da quimioterapia de linfodepleção, a menos que em uma dose estável de um anticoagulante.
10. Está grávida ou amamentando.

11. A vacinação com qualquer vacina de vírus vivo não é permitida antes do início do tratamento do estudo.

    1. A vacinação anual inativada contra influenza é permitida.
    2. Vacinas como a vacina COVID-19, por exemplo, vacina SARS-CoV-2 > 7 dias antes da administração são aceitáveis. Para vacinas que requerem mais de 1 dose, o esquema completo deve ser concluído antes do Ciclo 1 Dia 1.
12. Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa dentro de 72 horas após o início da quimioterapia de linfodepleção; pacientes com uso contínuo de antibióticos profiláticos, agentes antifúngicos ou agentes antivirais permanecem elegíveis, desde que não haja evidência de infecção ativa.
13. Tem infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), conforme indicado pelo teste positivo de reação em cadeia da polimerase (PCR) do HIV, infecção pelo vírus da leucemia de células T humanas tipo 1 ou viremia pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ou está em risco de reativação do VHB (o risco de reativação do VHB é definido como sendo positivo para antígeno de superfície da hepatite B [HbsAg] ou positivo para anticorpo anti-HBe) ou positivo para DNA do VHB. O ácido ribonucléico (RNA) do HCV deve ser indetectável por teste de laboratório.
14. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o paciente em risco inaceitável se ele participar do estudo.

15. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

    Nota: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

16. Pacientes que experimentaram os seguintes EAs relacionados ao inibidor de checkpoint imunológico, mesmo que o EA tenha resolvido ≤ Grau 1 ou basal:

    1. ≥ EA ocular de grau 3
    2. Alterações nos testes de função hepática que atenderam aos critérios da Lei de Hy (> 3 × LSN de ALT/AST com concomitante > 2 × LSN de bilirrubina total (total e direta) e sem etiologia alternativa)
    3. ≥ Toxicidade neurológica de grau 3
    4. ≥ colite de grau 3
    5. ≥ Toxicidade renal de grau 3