Autologní T buňky zacílené na HPV16 HPV18 & Survivin u pacientů s orofaryngeálními rakovinami souvisejícími s R/R HPV

Kritéria pro zařazení:

1. U pacienta bude typizována exprese HLA-A*0201, jak se určí metodou typizace na základě sekvence s vysokým rozlišením. Pokud jsou k dispozici zdokumentované výsledky HLA z předchozího testu, může být pacient po kontrole a schválení sponzorem zapsán pomocí těchto výsledků.
2. Pacienti s cytologicky nebo histologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem orofaryngu souvisejícím s HPV s potvrzenou detekcí HPV-16 a/nebo HPV-18.

3. Pacienti s orofaryngeálními karcinomy souvisejícími s HPV, kteří podstoupili alespoň 1 předchozí léčbu standardní péče (SOC) (například podle aktuálních pokynů NCCN pro pacienty s rakovinou orofaryngu) sestávající ze systémové imunoterapie a/nebo chemoterapeutické léčby.

   1. Poslední dávka cytotoxické chemoterapie a/nebo steroidů musí být podána nejméně 28 dní před leukaferézou.
   2. Jakékoli nežádoucí příhody, které se u pacienta mohly vyskytnout z předchozí léčby, musí být upraveny na ≤ stupeň 1 podle NCI CTCAE verze 5.0.
4. Měřitelné onemocnění podle kritéria RECIST v1.1 (alespoň 1 léze, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru s nejdelším průměrem ≥ 10 mm [tloušťka řezu MRI nebo CT ≤ 5 mm]).
5. Pulzní oxymetrie ≥ 92 % na vzduchu v místnosti.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
7. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
8. Buďte ochotni dodržovat harmonogram studie a všechny ostatní požadavky protokolu.
9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako sexuálně zralá žena, která neprodělala hysterektomii nebo podvázání vejcovodů nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, musí mít před léčbou 2 negativní těhotenské testy. Všichni sexuálně aktivní WOCBP a všichni sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce v průběhu studie.
10. Schopnost pacienta porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Diagnóza jiných malignit, pokud malignita vyžadovala léčbu během posledních 3 let nebo není v úplné remisi. Výjimkou jsou nemetastazující bazaliomy nebo spinocelulární karcinomy kůže nebo karcinom prostaty, které nevyžadují léčbu. Vhodné jsou pacientky užívající adjuvantní hormonální terapii pro definitivně léčené rakoviny (např. rakovina prsu, rakovina prostaty).
2. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku (minimálně invazivní postupy, jako jsou diagnostické biopsie, jsou povoleny).
3. Známé postižení centrálního nervového systému.
4. Léčba alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk.
5. Léčba jakýmkoliv hodnoceným činidlem (látkami) v době informovaného souhlasu.
6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %, městnavé srdeční selhání (definované podle funkční klasifikace III nebo IV New York Heart Association), nestabilní angina pectoris, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie, infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie nebo anamnéza myokarditidy.

7. Následující hematologické laboratorní výsledky při Screeningu (tyto výsledky musí být nezávislé na podpoře krevního produktu nebo hematopoetického růstového faktoru):

   1. Hemoglobin < 9,0 g/dl.
   2. Počet krevních destiček < 100 000/μL.
   3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1000/ μL.

8. Následující výsledky chemické laboratoře při screeningu:

   1. Sérový kreatinin ≥ 1,5 mg/dl nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≤ 50 ml/min/1,73 m^2.
   2. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 3x horní hranice normy (ULN) nebo celkový bilirubin v séru > 2 mg/dl (s výjimkou pacientů, u kterých je hyperbilirubinémie připisována Gilbertovu syndromu).
9. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) > 1,5x ULN během 1 týdne před zahájením lymfodepleční chemoterapie, pokud není na stabilní dávce antikoagulancia.
10. Jste těhotná nebo kojíte.

11. Očkování jakoukoli vakcínou s živým virem před zahájením studijní léčby není povoleno.

    1. Inaktivované každoroční očkování proti chřipce je povoleno.
    2. Vakcíny, jako je vakcína COVID-19, např. vakcína SARS-CoV-2 > 7 dní před podáním jsou přijatelné. U vakcín vyžadujících více než 1 dávku by měl být celý režim dokončen před 1. cyklem dne 1.
12. Aktivní bakteriální, virová nebo plísňová infekce do 72 hodin od zahájení lymfodepleční chemoterapie; pacienti s probíhajícím profylaktickým užíváním antibiotik, antimykotik nebo antivirových látek zůstávají vhodní, dokud není prokázána aktivní infekce.
13. Mít aktivní infekci virem lidské imunodeficience (HIV), jak je indikováno pozitivním testem polymerázové řetězové reakce HIV (PCR), infekci virem lidské leukémie T-buněk typu 1 nebo virémii viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV) nebo riziko reaktivace HBV (riziko reaktivace HBV je definováno jako pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg] nebo pozitivní na protilátky proti HBe) nebo jsou pozitivní na DNA HBV. HCV ribonukleová kyselina (RNA) musí být nedetekovatelná laboratorním testem.
14. Jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie.

15. Máte aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

    Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

16. Pacienti, kteří prodělali následující AE související s imunitním kontrolním bodem, i když se AE upravil na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu:

    1. ≥ Oční AE stupně 3
    2. Změny v jaterních testech, které splňovaly kritéria Hyova zákona (> 3× ULN buď ALT/AST se současným > 2× ULN celkového bilirubinu (celkového a přímého) a bez alternativní etiologie)
    3. ≥ neurologická toxicita 3. stupně
    4. ≥ Kolitida 3. stupně
    5. ≥ 3. stupeň renální toxicity