Autologiczne limfocyty T ukierunkowane na HPV16 HPV18 i surwiwinę u pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła związanym z R/R HPV

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent zostanie poddany typowaniu pod kątem ekspresji HLA-A*0201 zgodnie z metodą typowania opartą na sekwencjach o wysokiej rozdzielczości. Jeśli dostępne są udokumentowane wyniki HLA z poprzedniego testu, pacjenta można zapisać na podstawie tych wyników po sprawdzeniu i zatwierdzeniu przez sponsora.
2. Pacjenci z potwierdzonym cytologicznie lub histologicznie miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jamy ustnej i gardła związanym z HPV z potwierdzonym wykryciem HPV-16 i/lub HPV-18.

3. Pacjenci z rakiem jamy ustnej i gardła związanym z HPV, którzy otrzymali wcześniej co najmniej 1 linię standardowego leczenia (na przykład zgodnie z aktualnymi wytycznymi NCCN dla pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła) obejmującego systemową immunoterapię i/lub leczenie chemioterapeutyczne.

   1. Ostatnią dawkę chemioterapii cytotoksycznej i/lub sterydów należy podać co najmniej 28 dni przed zabiegiem leukaferezy.
   2. Wszelkie zdarzenia niepożądane, których mógł doświadczyć pacjent podczas wcześniejszej terapii, muszą ustąpić do stopnia ≤ 1 zgodnie z wersją 5.0 NCI CTCAE.
4. Mierzalna choroba według kryteriów RECIST v1.1 (co najmniej 1 zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze o najdłuższej średnicy ≥ 10 mm [MRI lub tomografia komputerowa o grubości przekroju ≤ 5 mm]).
5. Pulsoksymetria ≥ 92% na powietrzu pokojowym.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
7. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
8. Bądź gotów przestrzegać harmonogramu badania i wszystkich innych wymagań protokołu.
9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), definiowane jako dojrzała seksualnie kobieta, która nie przeszła histerektomii lub podwiązania jajowodów lub która nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące, muszą mieć 2 negatywne testy ciążowe przed rozpoczęciem leczenia. Wszyscy aktywni seksualnie WOCBP i wszyscy aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas całego badania.
10. Zdolność pacjenta do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego formularza świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie innych nowotworów złośliwych, jeśli nowotwór wymagał leczenia w ciągu ostatnich 3 lat lub nie jest w całkowitej remisji. Wyjątek stanowią rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry bez przerzutów lub rak gruczołu krokowego, który nie wymaga leczenia. Kwalifikują się pacjenci przyjmujący uzupełniającą terapię hormonalną z powodu definitywnie leczonych nowotworów (np. raka piersi, raka prostaty).
2. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku (dozwolone są procedury minimalnie inwazyjne, takie jak biopsje diagnostyczne).
3. Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego.
4. Leczenie allogenicznym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych.
5. Leczenie jakimkolwiek badanym środkiem w momencie wyrażenia świadomej zgody.
6. frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45%, zastoinowa niewydolność serca (zgodnie z klasyfikacją czynnościową III lub IV New York Heart Association), niestabilna dusznica bolesna, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub historia zapalenia mięśnia sercowego.

7. Następujące wyniki badań laboratoryjnych hematologicznych podczas badań przesiewowych (wyniki te muszą być niezależne od produktu krwiopochodnego lub wsparcia hematopoetycznego czynnika wzrostu):

   1. Hemoglobina < 9,0 g/dl.
   2. Liczba płytek krwi < 100 000/μl.
   3. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1000/ μl.

8. Następujące wyniki laboratorium chemicznego na Screeningu:

   1. Stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≤ 50 ml/min/1,73 m^2.
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy > 3x górna granica normy (GGN) lub stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 2 mg/dl (z wyjątkiem pacjentów, u których hiperbilirubinemia jest przypisywana zespołowi Gilberta).
9. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) > 1,5 x ULN w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, chyba że stosuje się stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego.
10. Są w ciąży lub karmią piersią.

11. Szczepienie jakąkolwiek szczepionką zawierającą żywe wirusy nie jest dozwolone przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

    1. Dozwolone jest coroczne szczepienie inaktywowane przeciwko grypie.
    2. Dopuszczalne są szczepionki, takie jak szczepionka przeciwko COVID-19, np. szczepionka SARS-CoV-2 > 7 dni przed podaniem. W przypadku szczepionek wymagających więcej niż 1 dawki pełny schemat należy podać przed 1. dniem cyklu 1.
12. Aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej; pacjenci z ciągłym stosowaniem profilaktycznym antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych kwalifikują się, o ile nie ma dowodów na aktywną infekcję.
13. Mają aktywne zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), na co wskazuje dodatni wynik testu reakcji łańcuchowej polimerazy HIV (PCR), zakażenie ludzkim wirusem białaczki T-komórkowej typu 1 lub wiremię wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub są w ryzyko reaktywacji HBV (grupę ryzyka reaktywacji HBV definiuje się jako osobę z dodatnim wynikiem obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg] lub dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-HBe) lub dodatnim wynikiem badania DNA HBV. Kwas rybonukleinowy (RNA) HCV musi być niewykrywalny w teście laboratoryjnym.
14. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko, jeśli pacjent miałby uczestniczyć w badaniu.

15. Mają aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

    Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

16. Pacjenci, u których wystąpiły następujące AE związane z inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, nawet jeśli AE ustąpiło do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego:

    1. ≥ Oczne AE stopnia 3
    2. Zmiany w testach czynności wątroby, które spełniały kryteria prawa Hy (> 3 × GGN dla AlAT/AspAT z równoczesnym > 2 × GGN dla bilirubiny całkowitej (całkowitej i bezpośredniej) i bez alternatywnej etiologii)
    3. ≥ Toksyczność neurologiczna stopnia 3
    4. ≥ Zapalenie jelita grubego stopnia 3
    5. ≥ Toksyczność nerkowa stopnia 3