Phase-II-Studie zur Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie in Kombination mit Immuntherapie bei Patienten mit Merkelzellkrebs (iPRRT)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
2. Männlich und weiblich, Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0-1 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
4. Histologischer oder zytologischer Nachweis von Merkelzellkrebs gemäß AJCC, 8. Ausgabe.
5. Vorhandensein von Somatostatinrezeptoren durch Ga-68-Dotatat-Bildgebung, was eine Voraussetzung für PRRT ist (Lutetium Lu 177 Dotatat [Lutathera®]). Muss mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 aufweisen.

6. Muss bei der Behandlung mit einem Anti-PD-1 / L1-mAb fortgeschritten sein, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde. Die Progression der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

   • Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten
   • Hat eine Krankheitsprogression nach Anti-PD-1/L1 gemäß Definition von RECIST v1.1 gezeigt.
   • Eine fortschreitende Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb dokumentiert. Hinweis: Diese Bestimmung wird vom örtlichen Ermittler vorgenommen. Sobald die Krankheitsprogression bestätigt ist, gilt das erste Datum der Dokumentation der Krankheitsprogression als Datum der Krankheitsprogression.
7. Die vorherige Krebsbehandlung muss abgeschlossen sein und der Proband muss sich von allen reversiblen akuten toxischen Wirkungen des Regimes (außer Alopezie) auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert erholt haben.

8. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung angefordert werden.

   • Hämatologisch

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥ 1500/µL
     • Blutplättchen: ≥100.000/μl
     • Hämoglobin (Hgb): ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l

   • Nieren

     • Kreatinin: 1,5 x ULN ODER
     • Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden): ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN

   • Leber

     • Gesamtbilirubin: ≤1,5 ​​x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln >1,5 x ULN
     • AST(SGOT) und ALT(SGPT): ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
9. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem zeugungsfähigen Mann sexuell aktiv sind, müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Siehe Abschnitt 5.9 zur Definition des gebärfähigen Potenzials.
10. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem Mann, der ein Kind zeugen kann, sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, während der Studie und für 7 Monate danach auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder eine wirksame Verhütungsmethode(n) anzuwenden die letzte Dosis der Studienmedikation(en). Männer, die ein sexuell aktives Kind mit einer Frau im gebärfähigen Alter zeugen können, müssen bereit sein, ab Beginn der Behandlung, während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder eine wirksame Verhütungsmethode(n) anzuwenden der Studienmedikation(en). Siehe auch Abschnitt 5.9.
11. Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an der Studie teilnehmen:

1. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
2. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
3. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
4. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung.
5. Hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation.
6. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
7. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
8. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
9. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
10. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV). Hinweis: HIV-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
11. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion. Hinweis: Hepatitis B- und Hepatitis C-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
12. Hat eine aktive TB-Infektion (Bacillus Tuberculosis).
13. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
14. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
15. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 7 Monate (Frauen) oder 120 Tage (Männer) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird.
16. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung oder Herzinsuffizienz (Klassen III-IV der New York Heart Association), Kardiomyopathie, vorbestehende klinisch signifikante Arrhythmie, akuter Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten nach Einschreibung, Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten nach Einschreibung.