Estudo de fase II da terapia com radionuclídeos receptores de peptídeos em combinação com imunoterapia para pacientes com câncer de células de Merkel (iPRRT)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. Homens e mulheres, idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Status de desempenho ECOG de 0-1 dentro de 28 dias antes do registro.
4. Evidência histológica ou citológica de câncer de células de Merkel por AJCC, 8ª edição.
5. Presença de receptores de somatostatina por imagem de dotatato Ga-68, que é um requisito para PRRT (lutécio Lu 177 dotatato [Lutathera®]). Deve ter pelo menos uma lesão mensurável por RECIST 1.1.

6. Deve ter progredido no tratamento com um mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento de PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

   • Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado
   • Demonstrou progressão da doença após anti-PD-1/L1 conforme definido por RECIST v1.1.
   • A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1. Nota: Esta determinação é feita pelo investigador local. Uma vez confirmada a progressão da doença, a data inicial da documentação da progressão da doença será considerada a data da progressão da doença.
7. O tratamento anterior contra o câncer deve ser concluído e o indivíduo deve ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime (exceto alopecia) para Grau ≤ 1 ou linha de base.

8. Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro.

   • hematológica

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥ 1500/uL
     • Plaquetas: ≥100.000/uL
     • Hemoglobina (Hgb): ≥9,0g/dL ou ≥5,6mmol/L

   • Renal

     • Creatinina: 1,5 x LSN OU
     • Depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl): ≥30mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 x LSN institucional

   • hepático

     • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN
     • AST(SGOT) e ALT(SGPT): ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN para participantes com metástases hepáticas)
9. As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um homem capaz de gerar uma criança devem ter um teste de gravidez com soro negativo dentro de 7 dias antes do registro. Consulte a secção 5.9 para a definição de potencial para engravidar.
10. As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um homem capaz de gerar uma criança devem estar dispostas a se abster de atividades heterossexuais ou a usar métodos eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado, durante o estudo e por 7 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo. Homens capazes de gerar uma criança sexualmente ativa com mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostos a se abster de atividade heterossexual ou usar método(s) eficaz(is) de contracepção desde o início do tratamento, durante o estudo e por 120 dias após a última dose da(s) droga(s) do estudo. Consulte também a seção 5.9.
11. Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos critérios abaixo não podem participar do estudo:

1. Tem malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Os participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
2. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
3. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
4. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da randomização.
5. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
6. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
7. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
8. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
9. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
10. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Observação: o teste de HIV não é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
11. Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Nota: O teste de hepatite B e hepatite C não é necessário, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local.
12. Tem infecção ativa por TB (Bacillus Tuberculosis).
13. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
14. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
15. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 7 meses (mulheres) ou 120 dias (homens) após a última dose do tratamento experimental. NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo.
16. Doença cardiovascular clinicamente significativa ou insuficiência cardíaca (classes III-IV da New York Heart Association), cardiomiopatia, arritmia clinicamente significativa preexistente, infarto agudo do miocárdio dentro de 3 meses após a inscrição, angina pectoris dentro de 3 meses após a inscrição.