Chemo-Immuntherapie bei Patienten mit resektablem Merkelzellkarzinom vor der Operation (MERCURY)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung.
2. Die Probanden müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1.

4. Histologisch bestätigte Diagnose eines MCC, das für eine radikale Operation geeignet ist, wie von lokalen oder institutionellen chirurgischen Praxen definiert, basierend auf einer multidisziplinären Teambewertung. Die Probanden müssen eines der folgenden Krankheitsstadien aufweisen:

   1. Stufe IIA – IIB – III (gemäß dem AJCC Staging System 8th Edition)
   2. Lokal/regional rezidivierende Erkrankung nach primärer Operation, definiert als Gesamterkrankungslast ≥ 1 cm Durchmesser, die für eine radikale beabsichtigte Operation zugänglich ist. Hinweis: Lymphknotenerkrankungen ohne bekannten Primärtumor (bei Fehlen einer primären Hautstelle nach einer vollständigen diagnostischen/Staging-Untersuchung einschließlich Thorax-/Abdomen-CT-Scan, dermatologischer klinischer Untersuchung und 18F-FDG-PET-Scan) können aufgenommen werden und werden es sein gilt als Stufe III.
5. In der Lage, archivierte FFPE-Tumorproben bereitzustellen (falls innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschreibung gesammelt) oder einen Tumor haben, der für eine Biopsie vor der Behandlung zugänglich ist. Exzisions-, Inzisions- oder Kernnadelproben sind akzeptabel. Feinnadelaspirate sind nicht erlaubt.
6. Keine vorherige systemische Behandlung oder neoadjuvante Strahlentherapie.

7. Angemessene Knochenmarkfunktion, gekennzeichnet durch Folgendes beim Screening:

   1. Blutplättchen ≥ 100 × 109/l
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
8. Angemessene Nierenfunktion, gekennzeichnet durch Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel oder direkt gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min beim Screening für Probanden, die Cisplatin erhalten ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min beim Screening für Patienten, die Carboplatin erhalten.

9. Angemessene Leberfunktion, gekennzeichnet durch Folgendes beim Screening:

   1. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN und < 2 mg/dL. Hinweis: Probanden mit Serumgesamtbilirubin ≥ 1,5 × ULN und konjugiertem Bilirubin ≤ ULN oder < 40 % des Gesamtbilirubins sind erlaubt.
   2. AST (SGOT) und/oder ALT (SGPT)
10. Männer müssen sich bereit erklären, geeignete Vorkehrungen zu treffen, um die Zeugung von Kindern (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) aus dem Screening bis 6 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments zu vermeiden, und dürfen während dieses Zeitraums keine Spermien spenden. Zugelassene Methoden, die eine Schwangerschaftsverhütung von mindestens 99 % (siehe Anhang A) bewirken, sollten den Teilnehmerinnen mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und vor der ersten Dosis an Tag 1 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) vom Screening bis 180 Tage nach der Verabreichung einer Studie zu vermeiden Arzneimittel. Zulässige Methoden, die eine Schwangerschaftsverhütung zu mindestens 99 % bewirken, sollten den Teilnehmerinnen vermittelt und deren Verständnis bestätigt werden.
12. Frauen im nicht gebärfähigen Alter (d. h. chirurgisch steril mit Hysterektomie und/oder bilateraler Ovarektomie ODER ≥ 12 Monate Amenorrhoe und mindestens 50 Jahre alt) sind förderfähig.
13. Bereitschaft, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Therapie für MCC, einschließlich Chemotherapie und vorherige PD-1- oder PD-L1-gerichtete Therapie.
2. An der Halsschlagader, der Schädelbasis oder der Halswirbelsäule fixierter Primärtumor oder Lymphknotenmetastasen.
3. Behandlung mit Krebsmedikamenten, Strahlentherapie oder Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
4. Fernmetastasen an jeder Stelle.
5. Jede bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, oder eine Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt, mit Ausnahme von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses , oder andere nicht-invasive oder indolente Malignität.

6. Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   1. Vorgeschichte von akutem Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation [CABG], Koronarangioplastie oder Stent) ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung;
   2. Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (d. h. Grad 2 oder höher), Anamnese oder aktuelle Anzeichen von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, außer Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie.

7. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis.

   Hinweis: Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein. Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus unter stabiler Insulintherapie, Vitiligo oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen, können in Frage kommen.

8. Vorgeschichte chronischer Erkrankungen (z. B. COPD), die eine systemische Immunsuppression erfordert, die über die physiologische Erhaltungsdosis von Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison oder Äquivalent) hinausgeht.
9. Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktiver nichtinfektiöser Pneumonitis.
10. Geschichte der Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
11. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Teilnahme des Probanden an der Studie beeinträchtigen könnten oder nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Probanden an einer Teilnahme liegen.

12. Kennen Sie aktive Hepatitis B [positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis] oder Hepatitis C.

    Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist

13. Bekannte unkontrollierte HIV-Infektion. HIV-positive Patienten sind geeignet, wenn ihre CD4+-Zellzahl 300 Zellen pro μL oder mehr beträgt; Die HIV-Viruslast muss gemäß Standard-of-Care-Assay nicht nachweisbar sein und sie müssen mit der antiretroviralen Behandlung vereinbar sein.
14. Aktive Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern, oder eine systemische Antibiotikaanwendung bis zu 10 Tage vor Zyklus 1 Tag 1.

15. Lebendimpfstoffe innerhalb von 28 Tagen vor und für eine Dauer von 90 Tagen nach der Verabreichung des Studienmedikaments sind verboten.

    Hinweis: Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette Guérin- und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt. COVID-19-Impfstoff ist erlaubt, mit einem Intervall von 2 Tagen vor und 2 Tagen nach der Verabreichung von Studienmedikamenten;

16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Platin, Etoposid oder einen der sonstigen Bestandteile, die nicht mit Standardmaßnahmen kontrolliert werden kann (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide).
17. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Formulierung des Studienarzneimittels.
18. Probanden, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht in der Lage sind oder es unwahrscheinlich sind, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.
19. Probanden, die schwanger sind oder stillen.