Quimioinmunoterapia en pacientes con carcinoma de células de Merkel resecable previo a la cirugía (MERCURY)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado.
2. Los sujetos deben tener 18 años o más.
3. Estado funcional ECOG de 0 a 1.

4. Diagnóstico confirmado histológicamente de MCC susceptible de cirugía radical según lo definido por las prácticas quirúrgicas locales o institucionales, basado en la evaluación del equipo multidisciplinario. Los sujetos deben tener una de las siguientes etapas de la enfermedad:

   1. Estadio IIA - IIB- III (según el sistema de estadificación AJCC 8.ª edición)
   2. Enfermedad recurrente local/regional después de la cirugía primaria, definida como carga de enfermedad total ≥ 1 cm de diámetro susceptible de una cirugía de intención radical. Nota: la enfermedad ganglionar sin ningún tumor primario conocido (en ausencia de un sitio cutáneo primario después de un estudio completo de diagnóstico/estadificación que incluye una tomografía computarizada de tórax/abdomen, un examen clínico dermatológico y una exploración con 18F-FDG-PET) puede inscribirse y será considerado como Etapa III.
5. Capaz de proporcionar muestras tumorales FFPE de archivo (si se recolectan dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio) o tener un tumor susceptible de biopsia previa al tratamiento. Se aceptan muestras por escisión, incisión o punción central. No se permiten aspirados con aguja fina.
6. Sin tratamiento sistémico previo o radioterapia neoadyuvante.

7. Función adecuada de la médula ósea caracterizada por lo siguiente en la selección:

   1. Plaquetas ≥ 100 × 109/L
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
8. Función renal adecuada caracterizada por creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) O calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault o aclaramiento de creatinina medido directamente ≥ 60 ml/min en la selección para sujetos que reciben cisplatino O aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min en la selección para el sujeto que recibe carboplatino.

9. Función hepática adecuada caracterizada por lo siguiente en la selección:

   1. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × ULN y < 2 mg/dL. Nota: Se permiten sujetos con bilirrubina sérica total ≥ 1,5 × ULN y bilirrubina conjugada ≤ ULN o < 40 % de la bilirrubina total.
   2. AST (SGOT) y/o ALT (SGPT)
10. Los hombres deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar tener hijos (con al menos un 99 % de certeza) desde la selección hasta 6 meses después de la administración del tratamiento del estudio y deben abstenerse de donar esperma durante este período. Los métodos permitidos que tienen al menos un 99 % de eficacia para prevenir el embarazo (consulte el Apéndice A) deben comunicarse a los participantes y confirmar su comprensión.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y antes de la primera dosis el día 1 y deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo (con al menos un 99 % de certeza) desde la selección hasta 180 días después de la administración de cualquier estudio. droga. Los métodos permitidos que son al menos 99% efectivos en la prevención del embarazo deben comunicarse a los participantes y confirmar su comprensión.
12. Mujeres en edad fértil (es decir, estériles quirúrgicamente con histerectomía y/u ovariectomía bilateral O ≥ 12 meses de amenorrea y al menos 50 años de edad) son elegibles.
13. Disposición para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Terapia sistémica previa para MCC, incluida la quimioterapia y la terapia previa dirigida a PD-1 o PD-L1.
2. Tumor primario o metástasis ganglionar fijada a la arteria carótida, base del cráneo o columna cervical.
3. Tratamiento con medicamentos contra el cáncer, radioterapia o participación en otro estudio clínico de intervención dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del medicamento del estudio.
4. Metástasis a distancia en cualquier sitio.
5. Cualquier malignidad adicional conocida que esté progresando o requiera tratamiento activo, o antecedentes de otra malignidad dentro de los 2 años posteriores al ingreso al estudio, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas curado de la piel, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino , u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente.

6. Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

   1. Antecedentes de infarto agudo de miocardio, síndromes coronarios agudos (que incluyen angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent) ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio;
   2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (es decir, Grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística.

7. Antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

   Nota: Los sujetos con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles. Los sujetos con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de insulina estable, vitíligo o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico pueden ser elegibles.

8. Antecedentes de afecciones crónicas (es decir, EPOC) que requieren inmunosupresión sistémica superior a las dosis de mantenimiento fisiológico de corticosteroides (> 10 mg de prednisona o equivalente).
9. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
10. Antecedentes de trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
11. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda interferir con la participación del sujeto en el estudio o que no sea lo mejor para el interés del sujeto para participar, en la opinión del investigador tratante.

12. Conocer la hepatitis B activa [resultado positivo del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)] o la hepatitis C.

    Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC

13. Infección por VIH no controlada conocida. Los pacientes con VIH son elegibles si su recuento de células CD4+ asciende a 300 células por μL o más; La carga viral del VIH debe ser indetectable según el ensayo estándar de atención y deben cumplir con el tratamiento antirretroviral.
14. Infecciones activas que requieren terapia sistémica o uso de antibióticos sistémicos hasta 10 días antes del Día 1 del Ciclo 1.

15. Se prohíben las vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores y durante los 90 días posteriores a la administración del fármaco del estudio.

    Nota: Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette Guérin y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas. Se permite la vacuna contra el COVID-19, con un intervalo de 2 días antes y 2 días después de la administración de los medicamentos del estudio;

16. Hipersensibilidad conocida al platino, al etopósido oa cualquiera de los excipientes que no pueda controlarse con las medidas estándar (p. ej., antihistamínicos, corticosteroides).
17. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación del fármaco del estudio.
18. Sujetos que carecen de la capacidad o es poco probable, en opinión del investigador, de cumplir con los requisitos del Protocolo.
19. Sujetos que están embarazadas o amamantando.