Химиоиммунотерапия у пациентов с резектабельной карциномой Меркеля до операции (MERCURY)

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие.
2. Субъектам должно быть 18 лет или больше.
3. Состояние производительности ECOG от 0 до 1.

4. Гистологически подтвержденный диагноз MCC, поддающийся радикальной хирургии, как определено местной или стационарной хирургической практикой, на основе оценки мультидисциплинарной команды. Субъекты должны иметь одну из следующих стадий заболевания:

   1. Стадия IIA - IIB-III (по системе стадирования AJCC, 8-е издание)
   2. Местное/региональное рецидивирующее заболевание после первичной операции, определяемое как общее бремя болезни ≥ 1 см в диаметре, поддающееся радикальному хирургическому вмешательству. Примечание: узловое заболевание без какого-либо известного первичного очага (при отсутствии первичного кожного очага после полной диагностики/стадирования, включая КТ грудной клетки/абдомена, дерматологическое клиническое обследование и ПЭТ-сканирование с 18F-ФДГ) может быть зачислено и будет считается III стадией.
5. Возможность предоставить архивные образцы опухоли FFPE (если они собраны в течение трех месяцев после включения в исследование) или иметь опухоль, поддающуюся биопсии до лечения. Приемлемы эксцизионные, инцизионные или пункционные образцы. Тонкоигольные аспираты не допускаются.
6. Отсутствие предшествующего системного лечения или неоадъювантной лучевой терапии.

7. Адекватная функция костного мозга характеризуется при скрининге:

   1. Тромбоциты ≥ 100 × 109/л
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л
   3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
8. Адекватная функция почек, характеризующаяся уровнем креатинина в сыворотке ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта или непосредственно измеренным клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин при скрининге у субъекта, получающего цисплатин, ИЛИ клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин при скрининге для субъекта, получающего карбоплатин.

9. Адекватная функция печени, характеризующаяся при скрининге:

   1. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН и < 2 мг/дл. Примечание. Допускаются субъекты с общим билирубином в сыворотке ≥ 1,5 × ВГН и конъюгированным билирубином ≤ ВГН или < 40% от общего билирубина.
   2. АСТ (SGOT) и/или АЛТ (SGPT)
10. Мужчины должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать отцовства детей (с вероятностью не менее 99%) от скрининга в течение 6 месяцев после введения исследуемого лечения, и должны воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода. Разрешенные методы, эффективность которых в предотвращении беременности составляет не менее 99 % (см. Приложение А), должны быть доведены до сведения участников и подтверждены их понимание.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность во время скрининга и до первой дозы в 1-й день и должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности (с вероятностью не менее 99%) при скрининге в течение 180 дней после проведения любого исследования. препарат, средство, медикамент. Разрешенные методы, эффективность которых в предотвращении беременности составляет не менее 99%, должны быть доведены до сведения участников и подтверждены их понимание.
12. Женщины недетородного возраста (т. хирургическая стерильность с гистерэктомией и/или двусторонней овариэктомией ИЛИ аменорея ≥ 12 месяцев и возраст не менее 50 лет).
13. Готовность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

1. Предшествующая системная терапия MCC, включая химиотерапию и предшествующую терапию, направленную на PD-1 или PD-L1.
2. Первичная опухоль или узловой метастаз, фиксированный к сонной артерии, основанию черепа или шейному отделу позвоночника.
3. Лечение противоопухолевыми препаратами, лучевая терапия или участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата.
4. Отдаленные метастазы любой локализации.
5. Любое известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения, или другое злокачественное новообразование в анамнезе в течение 2 лет после включения в исследование, за исключением излеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, интраэпителиального новообразования предстательной железы, рака in situ шейки матки. , или другое неинвазивное или индолентное злокачественное новообразование.

6. Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

   1. История острого инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование [АКШ], коронарную ангиопластику или стентирование) ≤ 6 месяцев до начала исследуемого лечения;
   2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (например, степень 2 или выше), история или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости ≤ 6 месяцев до начала исследуемого лечения, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.

7. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит. или гломерулонефрит.

   Примечание. Право на участие могут иметь субъекты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, витилиго или псориаз, не требующие системного лечения, могут иметь право на участие.

8. Хронические заболевания в анамнезе (т.е. ХОБЛ), требующая системной иммуносупрессии с превышением физиологических поддерживающих доз кортикостероидов (> 10 мг преднизолона или эквивалента).
9. Признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
10. История трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
11. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или, по мнению лечащего исследователя, не отвечают интересам субъекта.

12. Знайте активный гепатит B [положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)] или гепатит C.

    Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.

13. Известная неконтролируемая ВИЧ-инфекция. ВИЧ-положительные пациенты имеют право на участие, если количество их клеток CD4+ составляет 300 клеток на мкл или более; Вирусная нагрузка ВИЧ должна быть неопределяемой согласно стандартному анализу медицинской помощи, и они должны соответствовать требованиям антиретровирусного лечения.
14. Активные инфекции, требующие системной терапии или системного применения антибиотиков за 10 дней до цикла 1. День 1.

15. Живые вакцины в течение 28 дней до и в течение 90 дней после введения исследуемого препарата запрещены.

    Примечание. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/опоясывающего лишая, желтой лихорадки, бешенства, Bacillus Calmette Guérin и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены. Вакцина против COVID-19 разрешена с интервалом 2 дня до и 2 дня после введения исследуемых препаратов;

16. Известная гиперчувствительность к платине, этопозиду или любому из вспомогательных веществ, которую нельзя контролировать стандартными мерами (например, антигистаминными препаратами, кортикостероидами).
17. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту состава исследуемого препарата.
18. Субъекты, у которых нет возможности или маловероятно, по мнению исследователя, соблюдать требования Протокола.
19. Субъекты, которые беременны или кормят грудью.