Chemioimmunoterapia u pacjentów z resekcyjnym rakiem z komórek Merkla przed operacją (MERCURY)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda.
2. Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat.
3. Stan wydajności ECOG od 0 do 1.

4. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie MCC nadającego się do radykalnej operacji, zgodnie z lokalną lub instytucjonalną praktyką chirurgiczną, na podstawie oceny zespołu wielodyscyplinarnego. Pacjenci muszą mieć jeden z następujących etapów choroby:

   1. Etap IIA - IIB- III (zgodnie z systemem stopniowania AJCC 8 edycja)
   2. Miejscowy/regionalny nawrót choroby po pierwotnej operacji, zdefiniowany jako całkowite obciążenie chorobą o średnicy ≥ 1 cm nadające się do radykalnego zabiegu chirurgicznego. Uwaga: choroba węzłów chłonnych bez jakiejkolwiek znanej pierwotnej lokalizacji (w przypadku braku pierwotnej lokalizacji skórnej po pełnej diagnostyce/stopniowaniu obejmującym tomografię komputerową klatki piersiowej/brzucha, dermatologiczne badanie kliniczne i skan 18F-FDG-PET) może zostać włączona i będzie uznawany za etap III.
5. Możliwość dostarczenia archiwalnych próbek guza FFPE (jeśli zostały pobrane w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania) lub guza, który można poddać biopsji przed leczeniem. Akceptowalne są próbki pobrane z wycięcia, nacięcia lub gruboigłowe. Aspiraty cienkoigłowe są niedozwolone.
6. Brak wcześniejszego leczenia systemowego lub radioterapii neoadiuwantowej.

7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego charakteryzująca się następującymi cechami podczas badań przesiewowych:

   1. Płytki krwi ≥ 100 × 109/l
   2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
8. Odpowiednia czynność nerek charakteryzująca się stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) LUB obliczonym za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta lub bezpośrednio zmierzonym klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min podczas badania przesiewowego u pacjenta otrzymującego cisplatynę LUB klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min podczas badania przesiewowego dla osobnika otrzymującego karboplatynę.

9. Odpowiednia czynność wątroby charakteryzująca się następującymi cechami podczas badań przesiewowych:

   1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN i < 2 mg/dl. Uwaga: Pacjenci z bilirubiną całkowitą w surowicy ≥ 1,5 × ULN i bilirubiną sprzężoną ≤ ULN lub < 40% bilirubiny całkowitej są dopuszczeni.
   2. AST (SGOT) i/lub ALT (SGPT)
10. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na podjęcie odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia spłodzenia dzieci (z co najmniej 99% pewnością) przed badaniami przesiewowymi przez 6 miesięcy po podaniu badanego leku i muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie. Dozwolone metody, które są co najmniej w 99% skuteczne w zapobieganiu ciąży (patrz Załącznik A) powinny zostać przekazane uczestnikom i potwierdzone ich zrozumienie.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i przed podaniem pierwszej dawki w dniu 1. oraz muszą wyrazić zgodę na podjęcie odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia ciąży (z co najmniej 99% pewnością) od badania przesiewowego przez 180 dni po podaniu jakiegokolwiek badania lek. Dozwolone metody, które są co najmniej w 99% skuteczne w zapobieganiu ciąży, powinny zostać zakomunikowane uczestnikom i potwierdzone ich zrozumienie.
12. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę (tj. bezpłodność chirurgiczna po histerektomii i/lub obustronnym wycięciu jajników LUB ≥ 12 miesięcy braku miesiączki i co najmniej 50 lat) kwalifikują się.
13. Gotowość do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa MCC, w tym chemioterapia i wcześniejsza terapia ukierunkowana na PD-1 lub PD-L1.
2. Guz pierwotny lub przerzuty do węzłów chłonnych umocowane do tętnicy szyjnej, podstawy czaszki lub kręgosłupa szyjnego.
3. Leczenie lekami przeciwnowotworowymi, radioterapia lub udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
4. Odległe przerzuty w dowolnym miejscu.
5. Każdy znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, lub inny nowotwór złośliwy w wywiadzie w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, śródnabłonkowego nowotworu gruczołu krokowego, raka in situ szyjki macicy lub inny nieinwazyjny lub powolny nowotwór złośliwy.

6. Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. ostry zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe [CABG], angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
   2. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (tj. Stopnia 2 lub wyższego), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnej arytmii serca i/lub nieprawidłowości przewodzenia ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego.

7. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek.

   Uwaga: Osoby z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujące stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą się kwalifikować. Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I, otrzymujący stabilną insulinę, bielactwo lub łuszczyca niewymagający leczenia ogólnoustrojowego mogą się kwalifikować.

8. Historia chorób przewlekłych (tj. POChP) wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji przekraczającej fizjologiczne dawki podtrzymujące kortykosteroidów (> 10 mg prednizonu lub odpowiednik).
9. Dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne niezakaźne zapalenie płuc.
10. Historia przeszczepów narządów, w tym allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych.
11. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócać udział uczestnika w badaniu lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badania.

12. Znać aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B [dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)] lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

    Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV

13. Znane niekontrolowane zakażenie wirusem HIV. Pacjenci zakażeni wirusem HIV kwalifikują się, jeśli ich liczba komórek CD4+ wynosi 300 komórek na μl lub więcej; Miano wirusa HIV musi być niewykrywalne zgodnie ze standardowym testem opieki i muszą być zgodne z leczeniem przeciwretrowirusowym.
14. Aktywne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego lub ogólnoustrojowego stosowania antybiotyków do 10 dni przed cyklem 1. Dzień 1.

15. Żywe szczepionki w ciągu 28 dni przed i przez 90 dni po podaniu badanego leku są zabronione.

    Uwaga: Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette Guérin i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone. Dozwolona jest szczepionka przeciwko COVID-19, z zachowaniem odstępu 2 dni przed i 2 dni po podaniu badanych leków;

16. Znana nadwrażliwość na platynę, etopozyd lub którąkolwiek substancję pomocniczą, której nie można kontrolować za pomocą standardowych środków (np. leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy).
17. Znana alergia lub nadwrażliwość na jakikolwiek składnik preparatu badanego leku.
18. Osoby, które nie są w stanie lub są mało prawdopodobne, w opinii badacza, aby spełnić wymagania Protokołu.
19. Osoby w ciąży lub karmiące piersią.