Chemoimunoterapie u pacientů s resekabilním karcinomem Merkelových buněk před operací (MERCURY)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas.
2. Subjekty musí být starší 18 let.
3. Stav výkonu ECOG 0 až 1.

4. Histologicky potvrzená diagnóza MCC vhodná pro radikální operaci, jak je definována místními nebo institucionálními chirurgickými postupy, na základě hodnocení multidisciplinárního týmu. Subjekty musí mít jedno z následujících stádií onemocnění:

   1. Etapa IIA - IIB-III (podle inscenačního systému AJCC 8. vydání)
   2. Lokální/regionální recidivující onemocnění po primární operaci, jak je definováno jako celková zátěž onemocněním o průměru ≥ 1 cm vhodná pro radikální chirurgický zákrok. Poznámka: onemocnění uzlin bez jakéhokoli známého primárního (v nepřítomnosti primárního kožního místa po kompletním diagnostickém/stagingovém vyšetření včetně CT-skenování hrudníku/břicha, dermatologického klinického vyšetření a 18F-FDG-PET skenu) může být zařazeno a bude považováno za stupeň III.
5. Schopnost poskytnout archivní vzorky nádoru FFPE (pokud byly odebrány do tří měsíců od zařazení do studie) nebo mít nádor vhodný k biopsii před léčbou. Excizní, incizní nebo jádrové vzorky jsou přijatelné. Jemné aspirace jehly nejsou povoleny.
6. Žádná předchozí systémová léčba nebo neoadjuvantní radiační terapie.

7. Adekvátní funkce kostní dřeně charakterizovaná při screeningu:

   1. Krevní destičky ≥ 100 × 109/l
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
8. Adekvátní funkce ledvin charakterizovaná sérovým kreatininem ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) NEBO vypočítaným podle Cockroft-Gaultova vzorce nebo přímo měřenou clearance kreatininu ≥ 60 ml/min při screeningu u subjektu užívajícího cisplatinu NEBO clearance kreatininu ≥ 50 ml/min při screeningu pro subjekt užívající karboplatinu.

9. Přiměřená funkce jater při screeningu charakterizovaná následujícím:

   1. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN a < 2 mg/dl. Poznámka: Jsou povoleni jedinci s celkovým bilirubinem v séru ≥ 1,5 × ULN a konjugovaným bilirubinem ≤ ULN nebo < 40 % celkového bilirubinu.
   2. AST (SGOT) a/nebo ALT (SGPT)
10. Muži musí souhlasit s tím, že přijmou vhodná opatření, aby se vyhnuli otci dětí (s alespoň 99% jistotou) screeningu po dobu 6 měsíců po podání studijní léčby a během tohoto období se musí zdržet darování spermatu. Účastnicím by měly být sděleny povolené metody, které jsou alespoň z 99 % účinné v prevenci těhotenství (viz příloha A), a jejich porozumění by mělo být potvrzeno.
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a před první dávkou v den 1 a musí souhlasit s přijetím vhodných opatření, aby zabránily otěhotnění (s alespoň 99% jistotou) screeningu po dobu 180 dnů po podání jakékoli studie lék. Účastnicím by měly být sděleny povolené metody, které jsou alespoň z 99 % účinné v prevenci těhotenství a jejich porozumění by mělo být potvrzeno.
12. Ženy, které nemohou otěhotnět (tj. chirurgicky sterilní s hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií NEBO ≥ 12 měsíců amenorey a alespoň 50 let věku).
13. Ochota dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová léčba MCC, včetně chemoterapie a předchozí terapie zaměřené na PD-1 nebo PD-L1.
2. Primární tumor nebo uzlinová metastáza fixovaná na krční tepnu, spodinu lební nebo krční páteř.
3. Léčba protinádorovými léky, radiační terapie nebo účast v jiné intervenční klinické studii během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku.
4. Vzdálené metastázy na jakémkoli místě.
5. Jakákoli známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu, nebo jiná malignita v anamnéze během 2 let od vstupu do studie s výjimkou vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu in situ děložního čípku nebo jiné neinvazivní nebo indolentní malignity.

6. Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

   1. Akutní infarkt myokardu, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie [CABG], koronární angioplastiky nebo stentování) v anamnéze ≤ 6 měsíců před zahájením studijní léčby;
   2. Symptomatické městnavé srdeční selhání (tj. stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současný důkaz klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality ≤ 6 měsíců před zahájením studijní léčby, s výjimkou fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie.

7. Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, vaskulitida, roztroušená skleróza nebo glomerulonefritida.

   Poznámka: Subjekty s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být způsobilé. Vhodné mohou být subjekty s kontrolovaným diabetes mellitus I. typu na stabilním inzulínovém režimu, vitiligem nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu.

8. Chronická onemocnění v anamnéze (tj. COPD) vyžadující systémovou imunosupresi přesahující fyziologické udržovací dávky kortikosteroidů (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu).
9. Důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.
10. Historie transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
11. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly interferovat s účastí subjektu ve studii nebo podle názoru ošetřujícího zkoušejícího nejsou v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit.

12. Znát aktivní hepatitidu B [pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)] nebo hepatitidu C.

    Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA

13. Známá nekontrolovaná infekce HIV. HIV pozitivní pacienti jsou způsobilí, pokud jejich počet CD4+ buněk dosahuje 300 buněk na μl nebo více; Virová nálož HIV musí být nedetekovatelná na základě standardního testu péče a musí být v souladu s antiretrovirovou léčbou.
14. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo systémové užívání antibiotik až 10 dní před cyklem 1. den 1.

15. Živé vakcíny během 28 dnů před a po dobu 90 dnů po podání studovaného léku jsou zakázány.

    Poznámka: Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette Guérin a vakcína proti tyfu. Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny. Vakcína COVID-19 je povolena s intervalem 2 dny před a 2 dny po podání studovaných léků;

16. Známá přecitlivělost na platinu, etoposid nebo na kteroukoli pomocnou látku, kterou nelze kontrolovat standardními opatřeními (např. antihistaminika, kortikosteroidy).
17. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku lékové formy studie.
18. Subjekty, které postrádají schopnost nebo je podle názoru zkoušejícího nepravděpodobné, že budou splňovat požadavky protokolu.
19. Subjekty, které jsou těhotné nebo kojící.