Chemo-immunotherapie bij patiënten met resectabel merkelcelcarcinoom voorafgaand aan een operatie (MERCURY)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming.
2. Onderwerpen moeten 18 jaar of ouder zijn.
3. ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1.

4. Histologisch bevestigde diagnose van MCC die vatbaar is voor radicale chirurgie zoals gedefinieerd door lokale of institutionele chirurgische praktijken, gebaseerd op multidisciplinaire teambeoordeling. Proefpersonen moeten een van de volgende ziektestadia hebben:

   1. Fase IIA - IIB- III (volgens het AJCC staging-systeem 8e editie)
   2. Lokale/regionale recidiverende ziekte na primaire chirurgie, gedefinieerd als totale ziektelast ≥ 1 cm diameter die vatbaar is voor een radicale intentie-operatie. Opmerking: nodale ziekte zonder bekende primaire (bij afwezigheid van een primaire cutane plaats na een volledig diagnostisch/stadiëringsonderzoek inclusief CT-scan van de borst/buik, dermatologisch klinisch onderzoek en 18F-FDG-PET-scan) kan worden ingeschreven en zal worden beschouwd als fase III.
5. In staat om gearchiveerde FFPE-tumormonsters te verstrekken (indien verzameld binnen drie maanden na inschrijving in het onderzoek) of een tumor te hebben die vatbaar is voor biopsie voorafgaand aan de behandeling. Excisie-, incisie- of kernnaaldmonsters zijn acceptabel. Fijne naaldaspiraten zijn niet toegestaan.
6. Geen voorafgaande systemische behandeling of neoadjuvante radiotherapie.

7. Adequate beenmergfunctie gekenmerkt door het volgende bij screening:

   1. Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L
   3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
8. Adequate nierfunctie gekenmerkt door serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) OF berekend met de Cockroft-Gault-formule of direct gemeten creatinineklaring ≥ 60 ml/min bij screening voor proefpersoon die cisplatine krijgt OF creatinineklaring ≥ 50 ml/min bij screening voor proefpersonen die carboplatine krijgen.

9. Adequate leverfunctie gekenmerkt door het volgende bij screening:

   1. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN en < 2 mg/dL. Opmerking: proefpersonen met serum totaal bilirubine ≥ 1,5 × ULN en geconjugeerd bilirubine ≤ ULN of < 40% van totaal bilirubine zijn toegestaan.
   2. AST (SGOT) en/of ALT (SGPT)
10. Mannen moeten ermee instemmen om passende voorzorgsmaatregelen te nemen om te voorkomen dat vaderlijke kinderen (met een zekerheid van ten minste 99%) tot 6 maanden na de toediening van de onderzoeksbehandeling gescreend worden en mogen gedurende deze periode geen sperma doneren. Toegestane methoden die voor ten minste 99% effectief zijn in het voorkomen van zwangerschap (zie bijlage A) moeten aan de deelnemers worden meegedeeld en hun begrip moet worden bevestigd.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en vóór de eerste dosis op dag 1 en moeten ermee instemmen om passende voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen (met een zekerheid van ten minste 99%) vanaf de screening tot 180 dagen na toediening van een studie medicijn. Toegestane methoden die voor ten minste 99% effectief zijn in het voorkomen van zwangerschap moeten aan de deelnemers worden meegedeeld en hun begrip moet worden bevestigd.
12. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen (d.w.z. chirurgisch steriel met een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie OF ≥ 12 maanden amenorroe en een leeftijd van ten minste 50 jaar) komen in aanmerking.
13. Bereidheid om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere systemische therapie voor MCC, inclusief chemotherapie en eerdere PD-1- of PD-L1-gerichte therapie.
2. Primaire tumor of nodale metastase gefixeerd aan de halsslagader, schedelbasis of cervicale wervelkolom.
3. Behandeling met geneesmiddelen tegen kanker, bestraling of deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Metastasen op afstand op elke plaats.
5. Elke bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist, of voorgeschiedenis van andere maligniteit binnen 2 jaar na deelname aan het onderzoek, behalve genezen basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoma in situ van de cervix of andere niet-invasieve of indolente maligniteiten.

6. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

   1. Voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina, coronaire bypass-transplantaat [CABG], coronaire angioplastiek of stent) ≤ 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
   2. Symptomatisch congestief hartfalen (d.w.z. Graad 2 of hoger), voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen ≤ 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie.

7. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.

   Opmerking: proefpersonen met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon kunnen in aanmerking komen. Personen met gereguleerde diabetes mellitus type I op een stabiel insulineregime, vitiligo of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben, kunnen in aanmerking komen.

8. Geschiedenis van chronische aandoeningen (d.w.z. COPD) waarbij systemische immuunsuppressie nodig is die groter is dan de fysiologische onderhoudsdosis corticosteroïden (> 10 mg prednison of equivalent).
9. Bewijs van interstitiële longziekte of actieve niet-infectieuze pneumonitis.
10. Geschiedenis van orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
11. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek zou kunnen belemmeren of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar de mening van de behandelend onderzoeker.

12. Ken actieve hepatitis B [positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat] of hepatitis C.

    Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA

13. Bekende ongecontroleerde hiv-infectie. HIV-positieve patiënten komen in aanmerking als hun CD4+-celgetal 300 cellen per μL of meer bedraagt; HIV-virale belasting moet ondetecteerbaar zijn volgens de standaardzorgtest en ze moeten voldoen aan de antiretrovirale behandeling.
14. Actieve infecties die systemische therapie vereisen, of systemisch antibioticagebruik tot 10 dagen vóór cyclus 1 Dag 1.

15. Levende vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan en gedurende 90 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn verboden.

    Opmerking: Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken/zoster, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette Guérin en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan. COVID-19 vaccin is toegestaan, met een interval van 2 dagen voor en 2 dagen na toediening van studiegeneesmiddelen;

16. Bekende overgevoeligheid voor platina, etoposide of een van de hulpstoffen die niet onder controle kan worden gehouden met standaardmaatregelen (bijv. antihistaminica, corticosteroïden).
17. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de formulering van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Proefpersonen die niet in staat zijn of naar het oordeel van de onderzoeker onwaarschijnlijk zijn om te voldoen aan de protocolvereisten.
19. Onderwerpen die zwanger zijn of borstvoeding geven.