Chemio-immunoterapia in pazienti con carcinoma a cellule di Merkel resecabile prima dell'intervento chirurgico (MERCURY)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato.
2. I soggetti devono avere almeno 18 anni.
3. Performance status ECOG da 0 a 1.

4. Diagnosi istologicamente confermata di MCC suscettibile di intervento chirurgico radicale come definito dalle pratiche chirurgiche locali o istituzionali, sulla base della valutazione del team multidisciplinare. I soggetti devono avere uno dei seguenti stadi di malattia:

   1. Stage IIA - IIB- III (secondo il sistema di stadiazione AJCC 8a edizione)
   2. Malattia ricorrente locale/regionale dopo chirurgia primaria, definita come carico totale di malattia ≥ 1 cm di diametro suscettibile di intervento chirurgico radicale. Nota: può essere arruolata una malattia linfonodale senza alcuna primaria nota (in assenza di una sede cutanea primaria dopo un esame diagnostico/di stadiazione completo comprendente TAC torace/addome, esame clinico dermatologico e scansione 18F-FDG-PET) e sarà considerato come stadio III.
5. In grado di fornire campioni di tumore FFPE d'archivio (se raccolti entro tre mesi dall'arruolamento nello studio) o avere un tumore suscettibile di biopsia pre-trattamento. Sono accettabili campioni escissionali, incisionali o con ago centrale. Non sono consentiti aspirati con ago sottile.
6. Nessun precedente trattamento sistemico o radioterapia neoadiuvante.

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo caratterizzata da quanto segue allo screening:

   1. Piastrine ≥ 100 × 109/L
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L
   3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
8. Funzionalità renale adeguata caratterizzata da creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) OPPURE calcolata con la formula di Cockroft-Gault o clearance della creatinina misurata direttamente ≥ 60 ml/min allo screening per i soggetti che ricevono cisplatino O clearance della creatinina ≥ 50 ml/min allo screening per il soggetto che riceve carboplatino.

9. Adeguata funzionalità epatica caratterizzata da quanto segue allo screening:

   1. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN e < 2 mg/dL. Nota: sono ammessi soggetti con bilirubina totale sierica ≥ 1,5 × ULN e bilirubina coniugata ≤ ULN o <40% della bilirubina totale.
   2. AST (SGOT) e/o ALT (SGPT)
10. Gli uomini devono accettare di prendere le opportune precauzioni per evitare di generare figli (con almeno il 99% di certezza) dallo screening fino a 6 mesi dopo la somministrazione del trattamento in studio e devono astenersi dal donare sperma durante questo periodo. I metodi consentiti che sono efficaci almeno al 99% nella prevenzione della gravidanza (vedi Appendice A) devono essere comunicati ai partecipanti e la loro comprensione deve essere confermata.
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e prima della prima dose il giorno 1 e devono accettare di prendere le opportune precauzioni per evitare la gravidanza (con almeno il 99% di certezza) dallo screening fino a 180 giorni dopo la somministrazione di qualsiasi studio farmaco. I metodi consentiti che sono efficaci almeno al 99% nella prevenzione della gravidanza devono essere comunicati ai partecipanti e la loro comprensione deve essere confermata.
12. Donne in età non fertile (es. chirurgicamente sterili con isterectomia e/o ooforectomia bilaterale O ≥ 12 mesi di amenorrea e almeno 50 anni di età) sono ammissibili.
13. Disponibilità a rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia sistemica per MCC, inclusa la chemioterapia e precedente terapia diretta a PD-1 o PD-L1.
2. Tumore primario o metastasi linfonodali fissate all'arteria carotide, alla base cranica o al rachide cervicale.
3. Trattamento con farmaci antitumorali, radioterapia o partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
4. Metastasi a distanza in qualsiasi sito.
5. Qualsiasi tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo, o storia di altri tumori maligni entro 2 anni dall'ingresso nello studio ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle curato, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice , o altri tumori maligni non invasivi o indolenti.

6. Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

   1. Storia di infarto miocardico acuto, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile, bypass coronarico [CABG], angioplastica coronarica o impianto di stent) ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio;
   2. - Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ossia, Grado 2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalia della conduzione ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione della fibrillazione atriale e della tachicardia sopraventricolare parossistica.

7. Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite , o glomerulonefrite.

   Nota: i soggetti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere idonei. Possono essere ammissibili i soggetti con diabete mellito di tipo I controllato in regime di insulina stabile, vitiligine o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico.

8. Storia di condizioni croniche (es. BPCO) che richiedono immunosoppressione sistemica in eccesso rispetto alle dosi fisiologiche di mantenimento di corticosteroidi (> 10 mg di prednisone o equivalente).
9. Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva attiva.
10. Storia del trapianto di organi, incluso il trapianto di cellule staminali allogeniche.
11. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.

12. Conoscere l'epatite B attiva [risultato positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)] o l'epatite C.

    Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV

13. Infezione da HIV incontrollata nota. I pazienti HIV positivi sono idonei se la loro conta di cellule CD4+ è pari o superiore a 300 cellule per μL; La carica virale dell'HIV non deve essere rilevabile secondo il test standard di cura e devono essere conformi al trattamento antiretrovirale.
14. Infezioni attive che richiedono terapia sistemica o uso sistemico di antibiotici fino a 10 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

15. Sono vietati i vaccini vivi nei 28 giorni precedenti e per una durata di 90 giorni successivi alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

    Nota: esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette Guérin e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti. È consentito il vaccino COVID-19, con un intervallo di 2 giorni prima e 2 giorni dopo la somministrazione dei farmaci in studio;

16. Ipersensibilità nota al platino, all'etoposide o ad uno qualsiasi degli eccipienti che non può essere controllata con misure standard (p. es., antistaminici, corticosteroidi).
17. Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione del farmaco in studio.
18. Soggetti che non hanno la capacità o è improbabile, a giudizio dello sperimentatore, di conformarsi ai requisiti del Protocollo.
19. Soggetti in gravidanza o allattamento.