Quimioimunoterapia em pacientes com carcinoma de células de Merkel ressecável antes da cirurgia (MERCURY)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado.
2. Os indivíduos devem ter 18 anos ou mais.
3. Status de desempenho ECOG de 0 a 1.

4. Diagnóstico confirmado histologicamente de CCM passível de cirurgia radical, conforme definido pelas práticas cirúrgicas locais ou institucionais, com base na avaliação da equipe multidisciplinar. Os indivíduos devem ter um dos seguintes estágios da doença:

   1. Estágio IIA - IIB- III (de acordo com o sistema de estadiamento AJCC 8ª edição)
   2. Doença recorrente local/regional após cirurgia primária, definida como carga total de doença ≥ 1 cm de diâmetro passível de cirurgia radical. Nota: doença nodal sem qualquer primário conhecido (na ausência de um sítio cutâneo primário após um diagnóstico/estadiamento completo, incluindo tomografia computadorizada de tórax/abdômen, exame clínico dermatológico e 18F-FDG-PET scan) pode ser inscrito e será considerada como Fase III.
5. Capaz de fornecer amostras de tumor FFPE de arquivo (se coletadas dentro de três meses a partir da inscrição no estudo) ou ter um tumor passível de biópsia pré-tratamento. Amostras excisional, incisional ou de agulha grossa são aceitáveis. Aspirados com agulha fina não são permitidos.
6. Sem tratamento sistêmico prévio ou radioterapia neoadjuvante.

7. Função adequada da medula óssea caracterizada pelo seguinte na triagem:

   1. Plaquetas ≥ 100 × 109/L
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
8. Função renal adequada caracterizada por creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) OU calculada pela fórmula de Cockroft-Gault ou depuração de creatinina medida diretamente ≥ 60 mL/min na triagem para indivíduos recebendo cisplatina OU depuração de creatinina ≥ 50 mL/min na triagem para sujeito recebendo carboplatina.

9. Função hepática adequada caracterizada pelo seguinte na triagem:

   1. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN e < 2 mg/dL. Nota: Indivíduos com bilirrubina total sérica ≥ 1,5 × LSN e bilirrubina conjugada ≤ LSN ou < 40% da bilirrubina total são permitidos.
   2. AST (SGOT) e/ou ALT (SGPT)
10. Os homens devem concordar em tomar as precauções apropriadas para evitar a paternidade (com pelo menos 99% de certeza) da triagem até 6 meses após a administração do tratamento do estudo e devem abster-se de doar esperma durante esse período. Os métodos permitidos que são pelo menos 99% eficazes na prevenção da gravidez (consulte o Apêndice A) devem ser comunicados aos participantes e sua compreensão confirmada.
11. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e antes da primeira dose no Dia 1 e devem concordar em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez (com pelo menos 99% de certeza) desde a triagem até 180 dias após a administração de qualquer estudo medicamento. Os métodos permitidos que são pelo menos 99% eficazes na prevenção da gravidez devem ser comunicados aos participantes e sua compreensão confirmada.
12. Mulheres sem potencial para engravidar (ou seja, cirurgicamente estéreis com histerectomia e/ou ooforectomia bilateral OU ≥ 12 meses de amenorréia e pelo menos 50 anos de idade) são elegíveis.
13. Disposição para cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Terapia sistêmica prévia para MCC, incluindo quimioterapia e terapia anterior dirigida a PD-1 ou PD-L1.
2. Tumor primário ou metástase nodal fixada na artéria carótida, base do crânio ou coluna cervical.
3. Tratamento com drogas anticancerígenas, radioterapia ou participação em outro estudo clínico intervencional dentro de 28 dias antes da primeira administração da droga em estudo.
4. Metástases distantes em qualquer local.
5. Qualquer malignidade adicional conhecida que esteja progredindo ou requeira tratamento ativo, ou história de outra malignidade dentro de 2 anos da entrada no estudo, exceto para carcinoma basocelular ou escamoso da pele curado, câncer superficial da bexiga, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero , ou outra malignidade não invasiva ou indolente.

6. Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. História de infarto agudo do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio [CABG], angioplastia coronariana ou stent) ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo;
   2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ou seja, Grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística.

7. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite , ou glomerulonefrite.

   Nota: Indivíduos com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I controlado em um regime estável de insulina, vitiligo ou psoríase que não requeiram tratamento sistêmico podem ser elegíveis.

8. Histórico de condições crônicas (ou seja, DPOC) que requer imunossupressão sistêmica em excesso de doses fisiológicas de manutenção de corticosteróides (> 10 mg de prednisona ou equivalente).
9. Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
10. Histórico de transplante de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
11. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa interferir na participação do sujeito no estudo ou que não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.

12. Conheça hepatite B ativa [resultado positivo de antígeno de superfície HBV (HBsAg)] ou hepatite C.

    Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV

13. Infecção por HIV não controlada conhecida. Pacientes HIV positivos são elegíveis se a contagem de células CD4+ for de 300 células por μL ou mais; A carga viral do HIV deve ser indetectável de acordo com o teste padrão de atendimento e eles devem estar em conformidade com o tratamento antirretroviral.
14. Infecções ativas que requerem terapia sistêmica ou uso de antibióticos sistêmicos até 10 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.

15. Vacinas vivas dentro de 28 dias antes e por um período de 90 dias após a administração do medicamento do estudo são proibidas.

    Nota: Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette Guérin e febre tifoide. As vacinas contra influenza sazonal para injeção geralmente são vacinas de vírus mortos e são permitidas. A vacina COVID-19 é permitida, com intervalo de 2 dias antes e 2 dias após a administração dos medicamentos do estudo;

16. Hipersensibilidade conhecida à platina, etoposido ou qualquer um dos excipientes que não pode ser controlada com medidas padrão (por exemplo, anti-histamínicos, corticosteróides).
17. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação do medicamento em estudo.
18. Indivíduos que não têm capacidade ou são improváveis, na opinião do investigador, de cumprir os requisitos do Protocolo.
19. Sujeitos que estão grávidas ou amamentando.