Sotorasib bei zuvor behandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit mutiertem KRAS p.G12C (CODEBREAK-IGR)

Einschlusskriterien:

• Alter über 18 Jahre;
• ECOG kleiner oder gleich 1 zum Zeitpunkt des Screenings;
• Pathologisch dokumentiertes, zuvor behandeltes, lokal fortgeschrittenes und inoperables oder metastasiertes NSCLC mit KRAS p.G12C-Mutation, bestätigt durch molekulare Tests (Ergebnisse sowohl von Gewebe- als auch von Flüssigkeitsbiopsien werden akzeptiert);
• Die Probanden haben ein Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit bei oder nach Erhalt von mindestens 1 vorheriger systemischer Therapie für lokal fortgeschrittene und nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankungen.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten ab dem Zeitpunkt des Screenings nach Meinung des Prüfarztes;
• Die Patienten müssen Läsionen haben, die für eine Biopsie leicht zugänglich sind, und sie müssen zugestimmt haben, Biopsien vor der Behandlung, während der Behandlung und am Ende der Behandlung durchzuführen.
• Haben Sie eine angemessene Knochenmarkreserve und Organfunktion, basierend auf lokalen Labordaten innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• Die Patienten müssen die schriftliche Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden.
• Die Patienten sollten in der Lage und bereit sein, die Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
• Patienten müssen Mitglied eines Sozialversicherungssystems oder Begünstigter desselben sein.

Ausschlusskriterien:

• Patient nicht bereit, an den biologischen Untersuchungen teilzunehmen und Biopsien und Blutprobenentnahmen durchzuführen, wie im Protokoll vorgeschrieben;
• Verwendung bekannter Cytochrom P450 (CYP) 3A4- oder P-gp-empfindlicher Substrate (mit einem engen therapeutischen Fenster) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels oder seines aktiven Hauptmetaboliten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Registrierung nicht vom Hauptforscher geprüft und genehmigt.
• Verwendung starker Induktoren von CYP3A4 (einschließlich pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel wie Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Registrierung, die nicht vom Hauptprüfarzt überprüft und genehmigt wurde.
• Unzureichende Auswaschphase vor der Registrierung, definiert als: Jegliche zytotoxische Chemotherapie, Prüfpräparate oder andere Antikrebsmedikamente aus einem früheren Krebsbehandlungsschema oder einer klinischen Studie, die kürzer als 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten sind;
• Vorbehandlung mit einem KRAS-Hemmer.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Registrierung.
• Signifikante Magen-Darm-Erkrankung, die zu einer signifikanten Malabsorption, der Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung oder der Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, führt.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
• Schwere Infektionen innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung. Prophylaktische Antibiotika sind erlaubt.
• Baseline oder ungelöste Pneumonitis durch vorherige Behandlung;
• Aktuelle CTCAE-Version 5.0 Grad höher oder gleich 2 periphere Neuropathie.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren mit einer Häufigkeit von mehr als monatlich erfordert. Probanden mit platzierten PleurX-Kathetern können mit Zustimmung des Hauptprüfarztes für die Studie in Betracht gezogen werden.
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV).

• Ausschluss einer Hepatitis-Infektion aufgrund folgender Ergebnisse und/oder Kriterien:

  1. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HepBsAg) (Hinweis auf chronische Hepatitis B oder kürzlich aufgetretene akute Hepatitis B)

  2. Negatives HepBsAg mit positivem Ergebnis für Hepatitis-B-Core-Antikörper (Hepatitis-B-Core-Antikörpertests sind für das Screening nicht erforderlich, wenn dies jedoch erfolgt und positiv ist, ist ein Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [Anti-HBs] erforderlich.

     Nicht nachweisbare Anti-HBs in dieser Umgebung deuten auf eine unklare und mögliche Infektion hin und müssen ausgeschlossen werden).

  3. Positiver Hepatitis-C-Virus-Antikörper: Hepatitis-C-Virus-RNA durch Polymerase-Kettenreaktion ist erforderlich. Nachweisbare Hepatitis-C-Virus-RNA macht den Probanden ungeeignet.

• Leptomeningeale Erkrankung und aktive Hirnmetastasen. Probanden, bei denen Hirnmetastasen reseziert wurden oder die eine Ganzhirn-Strahlentherapie oder stereotaktische Radiochirurgie erhalten haben, die mindestens 2 Wochen vor der Registrierung endeten, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie alle der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. verbleibende neurologische Symptome Grad kleiner oder gleich 2;
  2. auf stabile Dosen von Dexamethason oder Äquivalent für mindestens 2 Wochen, falls zutreffend; und
  3. Nachuntersuchungen des Gehirns, die innerhalb von 30 Tagen nach der Aufnahme durchgeführt wurden, zeigen keine Progression oder das Auftreten neuer Läsionen.
• Die weibliche Patientin ist schwanger oder stillt oder plant, schwanger zu werden oder stillt während der Behandlung und für weitere 7 Tage nach der letzten Sotorasib-Dosis oder während der Behandlung, wenn eine Schwangerschaft geplant ist.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für weitere 7 Tage nach der letzten Sotorasib-Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter mit einem positiven Schwangerschaftstest, der beim Screening oder Tag 1 durch einen Serum-Schwangerschaftstest und / oder Urin-Schwangerschaftstest bewertet wurde.
• Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und für weitere 7 Tage nach der letzten Sotorasib-Dosis nicht bereit sind, sexuelle Abstinenz zu praktizieren (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmittel anzuwenden
• Männliche Probanden mit einer schwangeren Partnerin, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für weitere 7 Tage nach der letzten Sotorasib-Dosis Abstinenz zu üben oder ein Kondom zu benutzen
• Männliche Probanden, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für weitere 7 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats auf die Samenspende zu verzichten.
• Alle Anzeichen einer primären Malignität außer lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Lungenkrebs innerhalb von 3 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme von adäquat reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung oder anderen kurativ behandelten soliden Tumoren;
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie zur Bewertung eines experimentellen Medikaments (außer nicht-interventionelle Forschung).
• Patient unter Vormundschaft oder durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung seiner Freiheit beraubt oder unfähig, seine Zustimmung zu geben.
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption