Sotorasib in soggetti con NSCLC localmente avanzato o metastatico precedentemente trattati con KRAS mutato p.G12C (CODEBREAK-IGR)

Criterio di inclusione:

• Età superiore a 18 anni;
• ECOG minore o uguale a 1 al momento dello screening;
• NSCLC patologicamente documentato, precedentemente trattato, localmente avanzato e non resecabile o metastatico con mutazione KRAS p.G12C confermata mediante test molecolari (sono accettati i risultati della biopsia sia tissutale che liquida);
• I soggetti avranno avuto progressione o manifestato recidiva della malattia durante o dopo aver ricevuto almeno 1 precedente terapia sistemica per malattia localmente avanzata e non resecabile o metastatica.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi dal momento dello screening, secondo l'opinione dello sperimentatore;
• I pazienti devono avere lesioni facilmente accessibili alla biopsia e devono aver accettato di eseguire biopsie prima del trattamento, durante il trattamento e alla fine del trattamento;
• Avere un'adeguata riserva di midollo osseo e funzionalità degli organi, sulla base dei dati di laboratorio locali entro 14 giorni prima della registrazione
• I pazienti devono comprendere, firmare e datare il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica del protocollo.
• I pazienti devono essere in grado e disposti a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
• I pazienti devono essere iscritti ad un Sistema di Previdenza Sociale o beneficiari dello stesso.

Criteri di esclusione:

• Paziente non disposto a partecipare alle indagini biologiche e ad eseguire biopsie e prelievi di sangue come previsto dal protocollo;
• Uso di substrati sensibili al citocromo P450 (CYP) 3A4 o P-gp noti (con una finestra terapeutica ristretta), entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco o del suo principale metabolita attivo, qualunque sia il più lungo, prima della registrazione, che era non rivisto e approvato dal ricercatore principale.
• Uso di forti induttori del CYP3A4 (inclusi integratori a base di erbe come l'erba di San Giovanni) entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della registrazione, che non è stato rivisto e approvato dal ricercatore principale.
• Periodo di sospensione inadeguato prima della registrazione, definito come: Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali da un precedente regime di trattamento del cancro o studio clinico inferiore a 14 giorni o 5 emivite;
• Precedente trattamento con un inibitore di KRAS.
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni dalla registrazione.
• Disturbo gastrointestinale significativo che si traduce in malassorbimento significativo, necessità di alimentazione per via endovenosa o incapacità di assumere farmaci per via orale.
• Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto del miocardio entro 6 mesi prima della registrazione, aritmie instabili o angina instabile.
• Infezioni gravi entro 2 settimane prima della registrazione, ma non limitate al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave. Gli antibiotici profilattici sono consentiti.
• Polmonite al basale o irrisolta da trattamento precedente;
• Attuale versione CTCAE 5.0 di grado superiore o uguale a 2 neuropatia periferica.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti con una frequenza superiore a quella mensile. I soggetti con cateteri PleurX in posizione possono essere presi in considerazione per lo studio con l'approvazione del Principal Investigator.
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Esclusione dell'infezione da epatite sulla base dei seguenti risultati e/o criteri:

  1. Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HepBsAg) (indicativo di epatite B cronica o epatite B acuta recente)

  2. HepBsAg negativo con un anticorpo core dell'epatite B positivo (il test dell'anticorpo core dell'epatite B non è richiesto per lo screening, tuttavia se questo viene eseguito ed è positivo, è necessario il test dell'anticorpo di superficie dell'epatite B [Anti-HBs].

     Anti-HB non rilevabili in questo contesto suggerirebbero un'infezione poco chiara e possibile, e necessita di esclusione).

  3. Anticorpo del virus dell'epatite C positivo: è necessario l'RNA del virus dell'epatite C mediante reazione a catena della polimerasi. L'RNA del virus dell'epatite C rilevabile rende il soggetto non idoneo.

• Malattia leptomeningea e metastasi cerebrali attive. I soggetti che hanno subito metastasi cerebrali resecate o che hanno ricevuto radioterapia dell'intero cervello o radiochirurgia stereotassica terminata almeno 2 settimane prima della registrazione sono idonei se soddisfano tutti i seguenti criteri:

  1. sintomi neurologici residui di grado inferiore o uguale a 2;
  2. a dosi stabili di desametasone o equivalente per almeno 2 settimane, se applicabile; e
  3. l'imaging cerebrale di follow-up eseguito entro 30 giorni dall'arruolamento non mostra alcuna progressione o la comparsa di nuove lesioni.
• Il soggetto di sesso femminile è in gravidanza o sta allattando o sta pianificando una gravidanza o sta allattando durante il trattamento e per ulteriori 7 giorni dopo l'ultima dose di sotorasib o durante il trattamento se sta pianificando una gravidanza.
• Soggetti di sesso femminile in età fertile non disposti a utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per ulteriori 7 giorni dopo l'ultima dose di sotorasib
• Soggetti di sesso femminile in età fertile con test di gravidanza positivo valutati allo Screening o al giorno 1 mediante test di gravidanza su siero e/o test di gravidanza sulle urine.
• Soggetti di sesso maschile con una partner di sesso femminile in età fertile che non sono disposti a praticare l'astinenza sessuale (astenersi da rapporti eterosessuali) o a utilizzare la contraccezione durante il trattamento e per ulteriori 7 giorni dopo l'ultima dose di sotorasib
• Soggetti maschi con una partner incinta che non sono disposti a praticare l'astinenza o usare il preservativo durante il trattamento e per ulteriori 7 giorni dopo l'ultima dose di sotorasib
• Soggetti di sesso maschile non disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e per ulteriori 7 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• Qualsiasi evidenza di tumore maligno primario diverso dal carcinoma polmonare localmente avanzato o metastatico entro 3 anni dalla registrazione, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato, malattia in situ trattata curativamente o altri tumori solidi trattati curativamente;
• Partecipazione a un altro studio clinico che valuta un farmaco sperimentale (tranne la ricerca non interventistica).
• Paziente sotto tutela o privato della sua libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il suo consenso.
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Pazienti con problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio