Phase 1b von Lurbinectedin in Kombination mit wöchentlichem Paclitaxel und Bevacizumab bei platinresistentem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

Die Einschlusskriterien werden innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung bewertet:

1. Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß den föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien abzugeben.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.

4. Histologisch bestätigtes und dokumentiertes Ovarial-, Eileiter- oder Peritonealkarzinom: sowohl platinrefraktäre* als auch platinresistente** Patientinnen. Zielgerichtete Anti-VEGF-Therapie (z. Bevacizumab, VEGF-TKIs) ist als Teil der Initialtherapie und/oder Erhaltungstherapie erlaubt. Kein vorheriges Bevacizumab zur Behandlung einer platinresistenten/platinrefraktären Erkrankung.

   Platinrefraktär ist definiert als Progression während einer platinhaltigen Therapie oder innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Dosis.

   ** Platinresistent ist definiert als schubfreies Intervall von 1-6 Monaten einer platinhaltigen Therapie

5. Vorherige Therapie: Unbegrenzte vorherige systemische Therapien sind erlaubt.
6. ECOG-Leistungsstatus von 0-1 (Anhang A)

7. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert.

   1. Hämoglobin ≥9,0 g/dl.
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/mm3.
   3. Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l
   4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein.
   6. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

8. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

   1. Frauen
   2. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung dualer Verhütungsmethoden zustimmen und beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum vorweisen, und männliche Patienten müssen eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind. Akzeptable Verhütungsmethoden sind Kondome mit Verhütungsschaum, orale, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel, Verhütungspflaster, Intrauterinpessar, Diaphragma mit spermizidem Gel oder ein Sexualpartner, der chirurgisch sterilisiert oder postmenopausal ist. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten müssen während der gesamten Studie und drei Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
   3. Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.

Ausschlusskriterien:

Die Ausschlusskriterien werden innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung bewertet. Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.

1. Patienten, die eine zielgerichtete Anti-VEGF-Therapie (allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie oder anderen biologischen Wirkstoffen) für eine platinresistente/platinrefraktäre rezidivierende Erkrankung erhalten haben.
2. Bestrahlung, Chemotherapie oder Immuntherapie oder jede andere Krebstherapie ≤ 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.
3. Anwendung eines Arzneimittels zur Krebsbehandlung oder eines Prüfpräparats während der letzten 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1 Tag 1. Zwischen der Beendigung der vorherigen Behandlung und der Verabreichung des Studienmedikaments sind mindestens 10 Tage erforderlich.
4. Patienten mit bekannten oder vermuteten Zuständen, die wahrscheinlich die gastrointestinale Toxizität erhöhen, wie z. B. entzündliche Darmerkrankung, Darmverschluss, Darmverschluss in der Vorgeschichte oder offenkundige Darmbeteiligung durch einen Tumor.
5. Schwangere oder stillende Patientinnen.
6. Große Operation

7. Instabile Herz-Kreislauf-Funktion:

   1. EKG-Auffälligkeiten, die eine Behandlung erfordern, oder
   2. dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klasse ≥3, oder
   3. Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 3 Monaten.
8. Unkontrollierte Infektion, die innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert; Patienten mit kontrollierter Infektion oder mit prophylaktischen Antibiotika sind in der Studie zugelassen.
9. Jede bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer Hepatitis A-, B- oder C-Infektion; oder bekanntermaßen positiv für HCV-RNA oder HBsAg (HBV-Oberflächenantigen); Bekanntermaßen HIV-seropositiv
10. Jede zugrunde liegende Erkrankung, die die Aufnahme eines oralen Medikaments erheblich beeinträchtigen würde.
11. Grad > 2 periphere Neuropathie zu Studienbeginn (innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1).
12. Schwerwiegende psychiatrische oder medizinische Erkrankungen, die die Behandlung beeinträchtigen könnten;
13. Teilnahme an einer Krebsforschungsstudie innerhalb von 3 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1
14. Gleichzeitige Therapie mit anderen zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapeutika als Steroiden.
15. Patienten mit Gerinnungsproblemen und aktiver Blutung innerhalb von 4 Wochen vor C1D1 (Magengeschwür, Epistaxis, Spontanblutung)
16. Patienten mit symptomatischen Hirnläsionen
17. Für Frauen, die nicht postmenopausal sind (

Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von

• Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).
• Vorgeschichte von Hämoptyse (1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat nach Studieneinschreibung für jeden Tumortyp.
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Lurbinectedin, Paclitaxel, Bevacizumab oder Hilfsstoffe.