Fase 1b de lurbinectedina em combinação com paclitaxel semanal e bevacizumabe em câncer de ovário resistente à platina

Critério de inclusão:

Os critérios de inclusão serão avaliados dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo:

1. Capacidade de fornecer consentimento informado assinado de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais.
2. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo
3. Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

4. Carcinoma de ovário, tuba uterina ou peritoneal confirmado e documentado histologicamente: pacientes refratários à platina* e resistentes à platina**. Terapia direcionada anti-VEGF (por exemplo, bevacizumabe, VEGF TKI's) é permitido como parte da terapia inicial e/ou manutenção. Nenhum bevacizumabe anterior para tratamento de doença resistente à platina/refratária à platina.

   A refratária à platina é definida como progressão durante a terapia contendo platina ou dentro de 4 semanas após a última dose.

   ** Resistente à platina é definido como intervalo sem recaída de 1 a 6 meses de uma terapia contendo platina

5. Terapia Prévia: São permitidas terapias sistêmicas prévias ilimitadas.
6. Status de desempenho ECOG de 0-1 (Apêndice A)

7. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo.

   1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/mm3.
   3. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
   4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN. Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5x LSN.
   6. Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

8. Evidência de status pós-menopausa ou urina negativa ou teste de gravidez sérico para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

   1. Mulheres
   2. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos duplos de contracepção e ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem, e pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar. Métodos aceitáveis ​​de contracepção são preservativos com espuma anticoncepcional, anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis, adesivo anticoncepcional, dispositivo intrauterino, diafragma com gel espermicida ou um parceiro sexual esterilizado cirurgicamente ou na pós-menopausa. Para pacientes do sexo masculino e feminino, métodos eficazes de contracepção devem ser usados ​​durante todo o estudo e por três meses após a última dose.
   3. Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

Critério de exclusão:

Os critérios de exclusão serão avaliados dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo. Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não são elegíveis para se inscrever neste estudo.

1. Pacientes que receberam terapia anti-VEGF direcionada (sozinho ou em combinação com quimioterapia ou outros agentes biológicos) para doença recorrente resistente à platina/refratária à platina.
2. Radiação, quimioterapia ou imunoterapia ou qualquer outra terapia anticancerígena ≤ 2 semanas antes do ciclo 1 dia 1.
3. Uso de um medicamento de tratamento anticâncer ou medicamento experimental durante os últimos 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes do ciclo 1 dia 1. É necessário um mínimo de 10 dias entre o término do tratamento anterior e a administração do tratamento do estudo.
4. Pacientes com condições conhecidas ou suspeitas que possam aumentar a toxicidade gastrointestinal, como doença inflamatória intestinal, obstrução intestinal, histórico de obstrução intestinal ou envolvimento intestinal evidente por tumor.
5. Pacientes grávidas ou lactantes.
6. cirurgia de grande porte

7. Função cardiovascular instável:

   1. Anormalidades no ECG que requerem tratamento, ou
   2. insuficiência cardíaca congestiva (CHF) de classe NYHA ≥3, ou
   3. infarto do miocárdio (IM) em 3 meses.
8. Infecção não controlada requerendo antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos dentro de uma semana antes da primeira dose; pacientes com infecção controlada ou em uso de antibióticos profiláticos são permitidos no estudo.
9. Qualquer história conhecida ou evidência de infecção por hepatite A, B ou C; ou positivo para HCV RNA ou HBsAg (antígeno de superfície do HBV); Conhecido como soropositivo para HIV
10. Qualquer condição subjacente que interfira significativamente na absorção de um medicamento oral.
11. Neuropatia periférica de grau > 2 no início do estudo (dentro de 14 dias antes do ciclo 1 dia 1).
12. Condições psiquiátricas ou médicas graves que possam interferir no tratamento;
13. Participação em um estudo anti-câncer investigacional dentro de 3 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1
14. Terapia concomitante com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação, exceto esteroides.
15. Pacientes com problemas de coagulação e sangramento ativo dentro de 4 semanas antes de C1D1 (úlcera péptica, epistaxe, sangramento espontâneo)
16. Pacientes com lesões cerebrais sintomáticas
17. Para mulheres que não estão na pós-menopausa (

Exemplos de métodos contraceptivos não hormonais com uma taxa de falha de

• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).
• História de hemoptise (1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês após a inscrição no estudo para qualquer tipo de tumor.
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Hipersensibilidade conhecida à lurbinectedina, paclitaxel, bevacizumab ou excipientes.