Fase 1b de lurbinectedina en combinación con paclitaxel semanal y bevacizumab en cáncer de ovario resistente al platino

Criterios de inclusión:

Los criterios de inclusión se evaluarán dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio:

1. Capacidad para proporcionar un consentimiento informado firmado de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales.
2. Edad ≥ 18 años al momento de ingreso al estudio
3. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

4. Carcinoma de ovario, trompa de Falopio o peritoneal confirmado y documentado histológicamente: pacientes resistentes al platino* y resistentes al platino**. Terapia dirigida anti-VEGF (p. bevacizumab, VEGF TKI) está permitido como parte de la terapia inicial y/o de mantenimiento. Sin bevacizumab previo para el tratamiento de la enfermedad resistente al platino o refractaria al platino.

   El tratamiento refractario al platino se define como la progresión durante la terapia que contiene platino o dentro de las 4 semanas posteriores a la última dosis.

   ** Resistente al platino se define como un intervalo libre de recaídas de 1 a 6 meses de una terapia que contiene platino

5. Terapia previa: Se permiten terapias sistémicas previas ilimitadas.
6. Estado funcional ECOG de 0-1 (Apéndice A)

7. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación.

   1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm3.
   3. Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L
   4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN. Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN.
   6. Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o CL de creatinina calculada >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

8. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo negativa en orina o suero para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   1. Mujeres
   2. Las pacientes en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos duales y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección, y los pacientes masculinos deben usar un método anticonceptivo de barrera efectivo si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil. Los métodos anticonceptivos aceptables son condones con espuma anticonceptiva, anticonceptivos orales, implantables o inyectables, parche anticonceptivo, dispositivo intrauterino, diafragma con gel espermicida o una pareja sexual esterilizada quirúrgicamente o posmenopáusica. Tanto para pacientes masculinos como femeninos, se deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio y durante los tres meses posteriores a la última dosis.
   3. Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

Criterio de exclusión:

Los criterios de exclusión se evaluarán dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no son elegibles para inscribirse en este estudio.

1. Pacientes que han recibido terapia dirigida anti-VEGF (solo o en combinación con quimioterapia u otros agentes biológicos) para la enfermedad recurrente resistente al platino o refractaria al platino.
2. Radiación, quimioterapia o inmunoterapia o cualquier otra terapia contra el cáncer ≤2 semanas antes del día 1 del ciclo 1.
3. Uso de un fármaco de tratamiento contra el cáncer o un fármaco en investigación durante los últimos 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes del día 1 del ciclo 1. Se requiere un mínimo de 10 días entre la finalización del tratamiento anterior y la administración del tratamiento del estudio.
4. Pacientes con condiciones conocidas o sospechadas que probablemente aumenten la toxicidad gastrointestinal, como enfermedad inflamatoria intestinal, obstrucción intestinal, antecedentes de obstrucción intestinal o afectación intestinal manifiesta por un tumor.
5. Pacientes que están embarazadas o en período de lactancia.
6. Cirujía importante

7. Función cardiovascular inestable:

   1. anomalías en el ECG que requieren tratamiento, o
   2. insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) de NYHA Class ≥3, o
   3. infarto de miocardio (IM) dentro de los 3 meses.
8. Infección no controlada que requiere antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos dentro de la semana anterior a la primera dosis; los pacientes con infección controlada o con antibióticos profilácticos están permitidos en el estudio.
9. Cualquier historial conocido o evidencia de infección por hepatitis A, B o C; o se sabe que es positivo para HCV RNA o HBsAg (antígeno de superficie de HBV); Se sabe que es seropositivo al VIH
10. Cualquier condición subyacente que interfiera significativamente con la absorción de un medicamento oral.
11. Neuropatía periférica de grado >2 al inicio del estudio (dentro de los 14 días anteriores al día 1 del ciclo 1).
12. Afecciones psiquiátricas o médicas graves que podrían interferir con el tratamiento;
13. Participación en un estudio de investigación contra el cáncer dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1
14. Terapia concurrente con tratamientos contra el cáncer aprobados o en investigación distintos de los esteroides.
15. Pacientes con problemas de coagulación y sangrado activo en las 4 semanas previas a C1D1 (úlcera péptica, epistaxis, sangrado espontáneo)
16. Pacientes con lesiones cerebrales sintomáticas
17. Para mujeres que no son posmenopáusicas (

Ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fracaso de

• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
• Antecedentes de hemoptisis (1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) dentro del mes anterior a la inscripción en el estudio para cualquier tipo de tumor.
• Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
• Hipersensibilidad conocida a lurbinectedina, paclitaxel, bevacizumab o excipientes.