Fáze 1b lurbinectedinu v kombinaci s týdenním paklitaxelem a bevacizumabem u rakoviny vaječníků rezistentních na platinu

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení budou posouzena do 28 dnů od zahájení studijní léčby:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi.
2. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia
3. Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

4. Histologicky potvrzený a zdokumentovaný karcinom vaječníků, vejcovodů nebo peritonea: pacientky rezistentní na platinu* i rezistentní na platinu**. Anti-VEGF cílená terapie (např. bevacizumab, VEGF TKI) je povolen jako součást počáteční terapie a/nebo udržovací léčby. Žádný předchozí bevacizumab pro léčbu onemocnění rezistentního na platinu/refrakterní na platinu.

   Refrakterní na platinu je definován jako progrese během léčby obsahující platinu nebo do 4 týdnů od poslední dávky.

   ** Rezistence na platinu je definována jako interval bez relapsu 1-6 měsíců léčby obsahující platinu

5. Předchozí terapie: Jsou povoleny neomezené předchozí systémové terapie.
6. Stav výkonu ECOG 0-1 (příloha A)

7. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže.

   1. Hemoglobin ≥9,0 g/dl.
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500/mm3.
   3. Počet krevních destiček ≥100 x 109/l
   4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN.
   6. Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

   CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

8. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   1. Ženy
   2. Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním duálních metod antikoncepce a mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a pacienti mužského pohlaví musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku. Přijatelné metody antikoncepce jsou kondomy s antikoncepční pěnou, orální, implantabilní nebo injekční antikoncepce, antikoncepční náplast, nitroděložní tělísko, bránice se spermicidním gelem nebo sexuální partner, který je chirurgicky sterilizován nebo po menopauze. U mužů i žen musí být během studie a po dobu tří měsíců po poslední dávce používány účinné metody antikoncepce.
   3. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem nebo podstoupili chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení budou vyhodnocena do 28 dnů od zahájení studijní léčby. Pacienti splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií nejsou způsobilí se do této studie zapsat.

1. Pacienti, kteří dostávali anti-VEGF cílenou léčbu (samotnou nebo v kombinaci s chemoterapií nebo jinými biologickými látkami) pro recidivující onemocnění rezistentní na platinu/refrakterní na platinu.
2. Radiace, chemoterapie nebo imunoterapie nebo jakákoli jiná protinádorová terapie ≤ 2 týdny před cyklem 1 den 1.
3. Použití léku protinádorové léčby nebo hodnoceného léku během posledních 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před cyklem 1 den 1. Mezi ukončením předchozí léčby a podáním studijní léčby je vyžadováno minimálně 10 dní.
4. Pacienti se známými nebo suspektními stavy pravděpodobně zvyšujícími gastrointestinální toxicitu, jako je zánětlivé onemocnění střev, obstrukce střev, anamnéza střevní obstrukce nebo zjevné postižení střev nádorem.
5. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
6. Velký chirurgický zákrok

7. Nestabilní kardiovaskulární funkce:

   1. Abnormality EKG vyžadující léčbu, popř
   2. městnavé srdeční selhání (CHF) třídy NYHA ≥3, nebo
   3. infarktu myokardu (IM) do 3 měsíců.
8. Nekontrolovaná infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během jednoho týdne před první dávkou; ve studii jsou povoleni pacienti s kontrolovanou infekcí nebo profylaktická antibiotika.
9. Jakákoli známá anamnéza nebo důkaz infekce hepatitidou A, B nebo C; nebo je známo, že je pozitivní na HCV RNA nebo HBsAg (povrchový antigen HBV); Je známo, že je HIV séropozitivní
10. Jakýkoli základní stav, který by významně narušoval absorpci perorálního léku.
11. Periferní neuropatie stupně >2 na začátku (během 14 dnů před cyklem 1 den 1).
12. Závažné psychiatrické nebo zdravotní stavy, které by mohly narušovat léčbu;
13. Účast na výzkumné protirakovinné studii během 3 týdnů před cyklem 1, dnem 1
14. Souběžná léčba schváleným nebo zkoušeným protinádorovým léčivem jiným než steroidy.
15. Pacienti s problémy s koagulací a aktivním krvácením během 4 týdnů před C1D1 (peptický vřed, epistaxe, spontánní krvácení)
16. Pacienti se symptomatickými mozkovými lézemi
17. Pro ženy, které nejsou po menopauze (

Příklady nehormonálních antikoncepčních metod s mírou selhání

• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace).
• Anamnéza hemoptýzy (1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) do 1 měsíce od zařazení do studie pro jakýkoli typ nádoru.
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Známá přecitlivělost na lurbinecekin, paklitaxel, bevacizumab nebo pomocné látky.