Fase 1b van lurbinectedine in combinatie met wekelijks paclitaxel en bevacizumab bij platina-resistente eierstokkanker

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria worden beoordeeld binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling:

1. Mogelijkheid om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
3. Bereid en in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken inclusief follow-up.

4. Histologisch bevestigd en gedocumenteerd ovarium-, eileider- of peritoneaalcarcinoom: zowel platina-refractaire* als platina-resistente** patiënten. Anti-VEGF gerichte therapie (bijv. bevacizumab, VEGF TKI's) is toegestaan ​​als onderdeel van initiële therapie en/of onderhoud. Geen eerdere bevacizumab voor de behandeling van platina-resistente/platina-refractaire ziekte.

   Platina-refractair wordt gedefinieerd als progressie tijdens platina-bevattende therapie of binnen 4 weken na de laatste dosis.

   ** Platinaresistent wordt gedefinieerd als een terugvalvrij interval van 1-6 maanden van een platinabevattende therapie

5. Voorafgaande therapie: Onbeperkte voorafgaande systemische therapieën zijn toegestaan.
6. ECOG-prestatiestatus van 0-1 (Bijlage A)

7. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd.

   1. Hemoglobine ≥9,0 g/dl.
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500/mm3.
   3. Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L
   4. Serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN. Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
   5. ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 x ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5x ULN moet zijn.
   6. Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:

   Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

8. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

   1. Vrouwen
   2. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van dubbele anticonceptiemethoden en een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening, en mannelijke patiënten moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn condooms met anticonceptieschuim, orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, anticonceptiepleisters, spiraaltjes, pessarium met zaaddodende gel of een seksuele partner die chirurgisch is gesteriliseerd of postmenopauzaal is. Voor zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten tijdens het onderzoek en gedurende drie maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt.
   3. Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria zullen binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling worden beoordeeld. Patiënten die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.

1. Patiënten die gerichte anti-VEGF-therapie hebben gekregen (alleen of in combinatie met chemotherapie of andere biologische middelen) voor platina-resistente/platina-refractaire terugkerende ziekte.
2. Bestraling, chemotherapie of immunotherapie of een andere behandeling tegen kanker ≤2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
3. Gebruik van een geneesmiddel voor de behandeling van kanker of een geneesmiddel in onderzoek gedurende de laatste 28 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. Een minimum van 10 dagen tussen beëindiging van eerdere behandeling en toediening van studiebehandeling is vereist.
4. Patiënten met bekende of vermoede aandoeningen die gastro-intestinale toxiciteit kunnen verhogen, zoals inflammatoire darmaandoeningen, darmobstructie, voorgeschiedenis van darmobstructie of openlijke darmbetrokkenheid door tumor.
5. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
6. Zware operatie

7. Onstabiele cardiovasculaire functie:

   1. ECG-afwijkingen die behandeling vereisen, of
   2. congestief hartfalen (CHF) van NYHA klasse ≥3, of
   3. myocardinfarct (MI) binnen 3 maanden.
8. Ongecontroleerde infectie waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen een week voorafgaand aan de eerste dosis; patiënten met een gecontroleerde infectie of op profylactische antibiotica zijn toegestaan ​​in de studie.
9. Elke bekende geschiedenis of bewijs van hepatitis A-, B- of C-infectie; of waarvan bekend is dat ze positief zijn voor HCV-RNA of HBsAg (HBV-oppervlakteantigeen); Bekend als HIV-seropositief
10. Elke onderliggende aandoening die de absorptie van een oraal medicijn aanzienlijk zou verstoren.
11. Graad >2 perifere neuropathie bij baseline (binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1).
12. Ernstige psychiatrische of medische aandoeningen die de behandeling kunnen verstoren;
13. Deelname aan een antikankeronderzoek binnen 3 weken voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1
14. Gelijktijdige therapie met andere goedgekeurde of experimentele antikankertherapie dan steroïden.
15. Patiënten met stollingsproblemen en actieve bloedingen binnen 4 weken voorafgaand aan C1D1 (maagzweer, epistaxis, spontane bloeding)
16. Patiënten met symptomatische hersenletsels
17. Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (

Voorbeelden van niet-hormonale anticonceptiemethoden met een faalpercentage van

• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing (1/2 theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand na inschrijving voor het onderzoek voor elk tumortype.
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Bekende overgevoeligheid voor lurbinectedine, paclitaxel, bevacizumab of hulpstoffen.