Fase 1b di Lurbinectedina in combinazione con Paclitaxel settimanale e Bevacizumab nel carcinoma ovarico resistente al platino

Criterio di inclusione:

I criteri di inclusione saranno valutati entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio:

1. Capacità di fornire il consenso informato firmato in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali.
2. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

4. Carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale istologicamente confermato e documentato: pazienti sia refrattarie al platino* che resistenti al platino**. Terapia mirata anti-VEGF (ad es. bevacizumab, VEGF TKI) è consentito come parte della terapia iniziale e/o di mantenimento. Nessun precedente bevacizumab per il trattamento della malattia resistente al platino/refrattaria al platino.

   Il refrattario al platino è definito come progressione durante la terapia contenente platino o entro 4 settimane dall'ultima dose.

   ** La resistenza al platino è definita come un intervallo senza recidiva di 1-6 mesi di una terapia contenente platino

5. Terapia precedente: sono consentite terapie sistemiche precedenti illimitate.
6. Performance status ECOG di 0-1 (Appendice A)

7. Adeguata normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito.

   1. Emoglobina ≥9,0 g/dL.
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/mm3.
   3. Conta piastrinica ≥100 x 109/L
   4. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x ULN. Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN.
   6. Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o CL creatinina calcolata >40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

8. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza su siero o urina negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

   1. Donne
   2. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi e presentare un test di gravidanza su siero negativo allo screening, mentre i pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace se sessualmente attivi con una donna in età fertile. Metodi contraccettivi accettabili sono preservativi con schiuma contraccettiva, contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili, cerotto contraccettivo, dispositivo intrauterino, diaframma con gel spermicida o un partner sessuale sterilizzato chirurgicamente o in post-menopausa. Sia per i pazienti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante tutto lo studio e per tre mesi dopo l'ultima dose.
   3. Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

Criteri di esclusione:

I criteri di esclusione saranno valutati entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio. I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non sono idonei per l'arruolamento in questo studio.

1. Pazienti che hanno ricevuto una terapia mirata anti-VEGF (da sola o in combinazione con chemioterapia o altri agenti biologici) per malattia ricorrente platino-resistente/refrattaria al platino.
2. Radiazioni, chemioterapia o immunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale ≤2 settimane prima del ciclo 1 giorno 1.
3. Uso di un farmaco antitumorale o di un farmaco sperimentale negli ultimi 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima del ciclo 1 giorno 1. È richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del trattamento precedente e la somministrazione del trattamento in studio.
4. Pazienti con condizioni note o sospette che possono aumentare la tossicità gastrointestinale, come malattia infiammatoria intestinale, ostruzione intestinale, anamnesi di ostruzione intestinale o palese interessamento intestinale da parte del tumore.
5. Pazienti in gravidanza o in allattamento.
6. Chirurgia maggiore

7. Funzione cardiovascolare instabile:

   1. Anomalie dell'ECG che richiedono un trattamento, o
   2. insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe NYHA ≥3, o
   3. infarto miocardico (MI) entro 3 mesi.
8. Infezione incontrollata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro una settimana prima della prima dose; i pazienti con infezione controllata o in profilassi antibiotica sono ammessi nello studio.
9. Qualsiasi storia nota o evidenza di infezione da epatite A, B o C; o noto per essere positivo per HCV RNA o HBsAg (antigene di superficie dell'HBV); Noto per essere sieropositivo all'HIV
10. Qualsiasi condizione sottostante che interferirebbe in modo significativo con l'assorbimento di un farmaco orale.
11. Neuropatia periferica di grado >2 al basale (entro 14 giorni prima del ciclo 1 giorno 1).
12. Gravi condizioni psichiatriche o mediche che potrebbero interferire con il trattamento;
13. Partecipazione a uno studio sperimentale antitumorale entro 3 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
14. Terapia concomitante con terapeutici antitumorali approvati o sperimentali diversi dagli steroidi.
15. Pazienti con problemi di coagulazione e sanguinamento attivo entro 4 settimane prima di C1D1 (ulcera peptica, epistassi, sanguinamento spontaneo)
16. Pazienti con lesioni cerebrali sintomatiche
17. Per le donne che non sono in postmenopausa (

Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento di

• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante).
• Storia di emottisi (1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese dall'arruolamento nello studio per qualsiasi tipo di tumore.
• Ferita che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
• Ipersensibilità nota a lurbinectedina, paclitaxel, bevacizumab o eccipienti.