Phase 1b de la lurbinectédine en association avec le paclitaxel hebdomadaire et le bevacizumab dans le cancer de l'ovaire résistant au platine

Critère d'intégration:

Les critères d'inclusion seront évalués dans les 28 jours suivant le début du traitement de l'étude :

1. Capacité à fournir un consentement éclairé signé conformément aux directives fédérales, locales et institutionnelles.
2. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude
3. Volonté et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

4. Carcinome de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine histologiquement confirmé et documenté : patientes réfractaires au platine* et résistantes au platine**. Thérapie ciblée anti-VEGF (par ex. bevacizumab, VEGF TKI) est autorisé dans le cadre du traitement initial et/ou d'entretien. Aucun antécédent de bevacizumab pour le traitement de la maladie résistante au platine/réfractaire au platine.

   Réfractaire au platine est défini comme une progression au cours d'un traitement contenant du platine ou dans les 4 semaines suivant la dernière dose.

   ** Résistant au platine est défini comme un intervalle sans rechute de 1 à 6 mois d'un traitement contenant du platine

5. Traitement antérieur : Un nombre illimité de traitements systémiques antérieurs sont autorisés.
6. Statut de performance ECOG de 0-1 (Annexe A)

7. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous.

   1. Hémoglobine ≥9,0 g/dL.
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm3.
   3. Numération plaquettaire ≥100 x 109/L
   4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN. Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN.
   6. Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

   Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

8. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

   1. Femmes
   2. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception et avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage, et les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace s'ils ont des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer. Les méthodes de contraception acceptables sont les préservatifs avec mousse contraceptive, les contraceptifs oraux, implantables ou injectables, le patch contraceptif, le dispositif intra-utérin, le diaphragme avec gel spermicide ou un partenaire sexuel stérilisé chirurgicalement ou post-ménopausique. Pour les patients masculins et féminins, des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées tout au long de l'étude et pendant les trois mois suivant la dernière dose.
   3. Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

Critère d'exclusion:

Les critères d'exclusion seront évalués dans les 28 jours suivant le début du traitement de l'étude. Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne sont pas éligibles pour participer à cette étude.

1. Patients ayant reçu un traitement ciblé anti-VEGF (seul ou en association avec une chimiothérapie ou d'autres agents biologiques) pour une maladie récurrente résistante au platine/réfractaire au platine.
2. Radiothérapie, chimiothérapie ou immunothérapie ou tout autre traitement anticancéreux ≤ 2 semaines avant le cycle 1 jour 1.
3. Utilisation d'un médicament de traitement anticancéreux ou d'un médicament expérimental au cours des 28 derniers jours ou des 5 demi-vies (selon la période la plus courte) avant le cycle 1 jour 1. Un minimum de 10 jours entre la fin du traitement antérieur et l'administration du traitement de l'étude est requis.
4. Patients présentant des affections connues ou suspectées susceptibles d'augmenter la toxicité gastro-intestinale, telles qu'une maladie inflammatoire de l'intestin, une occlusion intestinale, des antécédents d'occlusion intestinale ou une atteinte intestinale manifeste par une tumeur.
5. Patientes enceintes ou allaitantes.
6. Une intervention chirurgicale majeure

7. Fonction cardiovasculaire instable :

   1. Anomalies de l'ECG nécessitant un traitement, ou
   2. insuffisance cardiaque congestive (CHF) de classe NYHA ≥3, ou
   3. infarctus du myocarde (IM) dans les 3 mois.
8. Infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques parentéraux, des antiviraux ou des antifongiques dans la semaine précédant la première dose ; les patients avec une infection contrôlée ou sous antibiothérapie prophylactique sont autorisés à participer à l'étude.
9. Tout antécédent connu ou preuve d'infection par l'hépatite A, B ou C ; ou connu pour être positif pour l'ARN du VHC ou l'AgHBs (antigène de surface du VHB) ; Connu pour être séropositif au VIH
10. Toute condition sous-jacente qui interférerait de manière significative avec l'absorption d'un médicament oral.
11. Neuropathie périphérique de grade> 2 au départ (dans les 14 jours précédant le cycle 1 jour 1).
12. Affections psychiatriques ou médicales graves pouvant interférer avec le traitement ;
13. Participation à une étude anticancéreuse expérimentale dans les 3 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1
14. Thérapie concomitante avec un traitement anticancéreux approuvé ou expérimental autre que les stéroïdes.
15. Patients présentant des problèmes de coagulation et des saignements actifs dans les 4 semaines précédant C1D1 (ulcère peptique, épistaxis, saignement spontané)
16. Patients présentant des lésions cérébrales symptomatiques
17. Pour les femmes non ménopausées (

Exemples de méthodes contraceptives non hormonales avec un taux d'échec de

• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).
• Antécédents d'hémoptysie (1/2 cuillère à café de sang rouge vif par épisode) dans le mois suivant l'inscription à l'étude pour tout type de tumeur.
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
• Hypersensibilité connue à la lurbinectédine, au paclitaxel, au bevacizumab ou à des excipients.